醛固酮受体拮抗剂螺内酯治疗难治性高血压疗效和安全性的Meta 分析

张平，邹婧，高存州，吴爱萍，李蓉山

本研究价值：

国内有关螺内酯治疗难治性高血压的随机对照研究逐年增多，但近期所发表的相关系统综述/Meta 分析大多仅纳入英文文献。本研究新增中文文献8 篇，增加了样本量，且对日间血压、夜间血压、脉压等指标也进行了全面分析。进行Meta 分析后发现：（1）在常规三联降压药物基础上添加小剂量螺内酯能有效降低难治性高血压患者的诊室血压、24 h 动态血压、日间血压及夜间血压，且在降低收缩压方面优于α、β-受体阻滞剂等降压药物；（2）在常规三联降压药物基础上添加小剂量螺内酯可有效降低难治性高血压患者的诊室脉压、24 h 脉压、日间脉压及夜间脉压；（3）小剂量螺内酯相对安全，但有升高血钾和血肌酐的趋势。

高血压是各种心脑血管疾病的重要危险因素。目前临床上虽有多种降压药物可供使用，但部分患者经正规治疗后血压仍得不到有效控制，称为难治性高血压。美国心脏协会将其定义为虽同时使用三种降压药（通常包括长效钙通道阻滞剂、肾素血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂和利尿剂），且所有药物达到每日最大剂量或最大耐受量，但血压仍高于目标值，或使用≥4 种以上的降压药血压才能达标［1］。近年来研究发现，在难治性高血压患者三联降压药物治疗基础上添加小剂量螺内酯能有效控制血压［2］，但其有效性与安全性仍需进一步验证。因此，本研究系统评价了小剂量螺内酯联合三联降压药物治疗难治性高血压的疗效及安全性，以期为临床应用提供更为可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除标准 纳入标准：（1）研究类型：随机对照试验，至少随访4 周。（2）研究对象：难治性高血压患者（至少同时使用三种降压药，但血压仍高于目标值）。（3）干预措施：对照组为基础降压治疗或基础降压治疗加安慰剂或基础降压治疗加其他类型降压药物或基础降压治疗加肾脏去交感神经术，试验组为基础降压治疗加螺内酯。（4）结局指标：降压疗效指标为诊室血压、24 h 动态血压、日间血压、夜间血压、家庭自测血压、脉压、血钾和血肌酐；安全性指标为治疗前后血钾、血肌酐的变化值。

排除标准：（1）病例报告；（2）综述；（3）动物实验；（4）评论；（5）译文；（6）数据不全的文献；（7）重复发表的文献；（8）无法获取全文的文献；（9）非中、英文的文献。

1.2 文献检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网、维普网和万方数据知识服务平台，筛选螺内酯治疗难治性高血压的随机对照研究，检索时间为建库至2021-05-03。英文检索词为：Resistant hypertension，Refractory hypertension，RH，Mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs，Aldosterone Receptor Antagonists，Aldosterone Antagonist，Spironolactone，Spirolactone，Veroshpiron，Verospirone，SC-9420 等。中文检索词为：难治性高血压、顽固性高血压、盐皮质激素受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、螺内酯、螺内酯。检索方式：采用主题词和自由词相结合的方式。以PubMed 为例，其具体检索策略为：

#1 Resistant hypertension［Title/Abstract］

#2 Refractory hypertension［Title/Abstract］

#3 RH［Title/Abstract］

#4 #1 OR #2 OR #3

#5 Mineralocorticoid receptor antagonists［MeSH Terms］

#6 MRAs［Title/Abstract］

#7 Aldosterone Receptor Antagonists［Title/Abstract］

#8 Aldosterone Antagonist［Title/Abstract］

#9 #5 OR #6 OR #7 OR #8

#10 Spironolactone［MeSH Terms］

#11 Spirolactone［Title/Abstract］

#12 Veroshpiron［Title/Abstract］

#13 Verospirone［Title/Abstract］

#14 SC-9420［Title/Abstract］

#15 #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14

#16 #9 OR #15

#17 #4 AND #16

1.3 文献筛选与资料提取 由2 名研究员独立筛选文献、提取资料，并交叉核对所纳入的文献，遇不同意见时，交由第三位研究员解决。筛选文献时，首先阅读文题与摘要以排除内容明显不符的文献，然后进一步阅读全文，以确定是否纳入。采用统一表格提取资料，内容主要包括第一作者、发表年份、国家、病例数、研究类型、平均年龄、干预措施、结局指标及随访时间。

1.4 质量评价 由2 名研究员根据Cochrane 手册5.1.0 推荐的针对随机对照研究的偏倚风险评估工具［3］对纳入的研究进行质量评价，并交叉核对。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3 软件进行Meta 分析。计量资料以加权均数差（weighted mean difference，WMD）及95%置信区间（confidence interval，CI）表示。采用I2和Q 检验评估纳入研究间的异质性：若P>0.1 且I2<50%，表明研究间同质性较好，采用固定效应模型分析；若P ≤0.1 且I2≥50%，采用随机效应模型合并分析或进一步行亚组分析或敏感性分析。采用 Stata 15.0 软件进行Egger's 检验评估是否存在发表偏倚。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初次筛选出相关文献771 篇，最终纳入20 篇文献［4-23］，其中中文文献8 篇［6-8，13，18-19，22-23］，英文文献12 篇［4-5，9-12，14-17，20-21］。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程Figure 1 Flowchart of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价 纳入研究的基本特征见表1。纳入研究的发表时间为2011—2020 年。共纳入3 308例难治性高血压患者，其中试验组1 344 例，对照组1 964 例；随访时间为4～48 周。9 项研究未报告随机化分组方法［4，7，10，14-16，20-21，23］；1 项研究按纳入顺序编号奇偶分配，为错误的随机化方法［8］；7 项研究未描述是否采用盲法［6，8，13，18-19，22-23］，4 项研究为开放标签［15-17，20］；只有3 项研究描述了分配隐藏［9，11-12］；1 项研究结果数据不完整，未报告对照组治疗后的安全性指标［23］，见表2。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

表2 纳入研究的偏倚风险评估Table 2 Results of bias risk assessment of included studies

2.3 Meta 分析

2.3.1 诊室血压

2.3.1.1 螺内酯组vs.安慰剂组 共纳入11 篇文献［4-5，8-13，18-19，21］。行异质性检验，收缩压：I2=93%，P<0.000 01；舒张压：I2=78%，P<0.000 01。采用随机效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组能有效降低诊室收缩压〔WMD=-11.30，95%CI（-15.27，-7.34），P<0.000 01〕和诊室舒张压〔WMD=-5.25，95%CI（-6.71，-3.79），P<0.000 01〕，差异有统计学意义，见图2-a 和图3-a。

依随访时间行亚组分析，共纳入10 篇文献［4-5，8-11，13，18-19，21］。随访时间<12 周亚组行异质性检验，收缩压：I2=94%，P<0.000 01；舒张压：I2=86%，P<0.000 01。采用随机效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组能有效降低诊室血压，差异有统计学意义〔收缩压：WMD=-12.73，95%CI（-19.87，-5.59），P=0.000 5； 舒 张 压：WMD=-6.41，95%CI（-9.87，-2.95），P=0.000 3〕。随访时间12 周亚组行异质性检验，收缩压：I2=96%，P<0.000 01；舒张压：I2=86%，P<0.000 1；采用随机效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组能有效降低诊室血压，差异有统计学意义〔收缩压：WMD=-11.34，95%CI（-17.09，-5.60），P=0.000 1；舒张压：WMD=-5.40，95%CI（-7.66，-3.15），P<0.000 01〕；随访时间>12 周亚组行异质性检验，收缩压：I2=66%，P=0.03；舒张压：I2=78%，P=0.004；采用随机效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组同样能有效降低诊室血压，差异有统计学意义〔收缩压：WMD=-11.15，95%CI（-15.35，-6.95），P<0.000 01； 舒 张 压：WMD=-6.36，95%CI（-9.18，-3.54），P<0.000 01〕，见图4和图5。

图4 依干预时间行亚组分析诊室收缩压降低效果的森林图Figure 4 Forest plot of the effect of spironolactone versus placebo on reducing clinic systolic blood pressure by the duration of intervention

图5 依干预时间行亚组分析诊室舒张压降低效果的森林图Figure 5 Forest plot of the effect of spironolactone versus placebo on reducing clinic diastolic blood pressure by the duration of intervention

2.3.1.2 螺内酯组vs.空白组 共纳入1 篇文献［17］。结果显示：与空白组相比，螺内酯能降低诊室收缩压〔WMD=-14.30，95%CI（-22.07，-6.53），P=0.000 3〕和诊室舒张压〔WMD=-15.10，95%CI（-24.19，-6.01），P=0.001〕，差异有统计学意义，见图2-b 和图3-b。

2.3.1.3 螺内酯组vs.其他降压药物组 共纳入5 篇文献［7，12，14，20，23］。行异质性检验，收缩压：I2=69%，P=0.01；舒张压：I2=81%，P=0.000 3，采用随机效应模型分析，结果显示：螺内酯组降低诊室收缩压效果优于其他降压药物组，差异有统计学意义〔WMD=-5.17，95%CI（-7.28，-3.06），P<0.000 01〕；螺内酯组降低诊室舒张压与其他降压药物组比较，差异无统计学意义〔WMD=-1.17，95%CI（-2.57，0.24），P=0.10〕，见图2-c 和图3-c。

2.3.1.4 螺内酯组vs.肾脏去交感神经术组 共纳入2 篇文献［15-16］。行异质性检验，收缩压：I2=63%，P=0.10，采用随机效应模型分析，结果显示：螺内酯组与肾脏去交感神经术组降低诊室收缩压效果比较，差异无统计学意义〔WMD=-3.42，95%CI（-16.82，-9.99），P=0.62〕，见图2-d；行异质性检验，舒张压：I2=42%，P=0.19，采用固定效应模型分析，结果显示：螺内酯组和肾脏去交感神经术组诊室舒张压比较，差异无统计学意义〔WMD=0.42，95%CI（-4.30，5.13），P=0.86〕，见图3-d。

图2 螺内酯组与安慰剂组、空白组、其他降压药物组、肾脏去交感神经术组相比诊室收缩压降低效果的森林图Figure 2 Forest plot of the effect of reducing clinic systolic blood pressure of spironolactone versus placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

图3 螺内酯组与安慰剂组、空白组、其他降压药物组、肾脏去交感神经术组相比诊室舒张压降低效果的森林图Figure 3 Forest plot of the effect of reducing clinic diastolic blood pressure of spironolactone versus placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

2.3.2 24 h 动态血压

2.3.2.1 螺内酯组vs.安慰剂组 共纳入6 篇文献［5，9-11，13，19］。行异质性检验，收缩压：I2=84%，P<0.000 01；舒张压：I2=82%，P<0.000 1。采用随机效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组能有效降低24 h 动态收缩压〔WMD=-9.40，95%CI（-13.28，-5.52），P<0.000 01〕 和24 h 动 态 舒 张 压〔WMD=-3.81，95%CI（-6.19，-1.43），P=0.002〕，差异有统计学意义，见图6-a 和图7-a。

2.3.2.2 螺内酯组vs.空白组 共纳入2 篇文献［6，17］。行异质性检验，收缩压：I2=0%，P=0.83，采用固定效应模型分析，结果显示：与空白组相比，螺内酯组可降低24 h 动态收缩压，差异有统计学意义〔WMD=-11.62，95%CI（-13.75，-9.48），P<0.000 01〕，见图6-b；行异质性检验，舒张压：I2=86%，P=0.009，采用随机效应模型分析，结果显示：与空白组相比，螺内酯组能降低24 h 动态舒张压，差异有统计学意义〔WMD=-7.84，95%CI（-15.04，-0.65），P=0.03〕，见图7-b。

2.3.2.3 螺内酯组vs.其他降压药物组 共纳入3 篇文献［20，22-23］。行异质性检验，收缩压：I2=99%，P<0.000 01；舒张压：I2=93%，P<0.000 01。采用随机效应模型分析，结果显示：在降低24 h 动态血压方面，螺内酯组优于其他降压药物组，差异有统计学意义〔收缩压：WMD=-9.99，95%CI（-19.65，-0.34），P=0.04〕；舒张压：WMD=-2.09，95%CI（-3.76，-0.42），P=0.01〕，见图6-c 和图7-c。

2.3.2.4 螺内酯组vs.肾脏去交感神经术组 共纳入2 篇文献［15-16］。行异质性检验，收缩压：I2=84%，P=0.01；舒张压：I2=70%，P=0.07。采用随机效应模型分析，结果显示：螺内酯组与肾脏去交感神经术组在降低24 h 动态血压方面比较，差异无统计学意义〔收缩压：WMD=-9.17，95%CI（-24.90，6.55），P=0.25；舒张压：WMD=-3.07，95%CI（-9.00，2.86），P=0.31〕，见图6-d 和图7-d。

图6 螺内酯组与安慰剂组、空白组、其他降压药物组、肾脏去交感神经术组相比24 h 动态收缩压降低效果的森林图Figure 6 Forest plot of the effect of reducing 24-hour ambulatory systolic blood pressure of spironolactone versus placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

图7 螺内酯组与安慰剂组、空白组、其他降压药物组、肾脏去交感神经术组相比24 h 动态舒张压降低效果的森林图Figure 7 Forest plot of the effect of reducing 24-hour ambulatory diastolic blood pressure of spironolactone versus placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

2.3.3 日间血压

2.3.3.1 螺内酯组vs.安慰剂组 共纳入5 篇文献［5，9，11，13，19］。行异质性检验，收缩压：I2=76%，P=0.002；舒张压：I2=85%，P<0.000 1。采用随机效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组能有效降低日间收缩压〔WMD=-5.56，95%CI（-9.10，-2.03），P=0.002〕和日间舒张压〔WMD=-3.73，95%CI（-6.51，-0.94），P=0.009〕，差异有统计学意义，见图8-a 和图9-a。

2.3.3.2 螺内酯组vs.空白组 共纳入1 篇文献［17］。结果显示：与空白组相比，螺内酯组能降低日间收缩压〔WMD=-12.20，95%CI（-18.04，-6.36），P<0.000 1〕和日间舒张压〔WMD=-10.30，95%CI（-15.97，-4.63），P=0.000 4〕，差异有统计学意义，见图8-b 和图9-b。

2.3.3.3 螺内酯组vs.其他降压药物组 共纳入2 篇文献［20，23］。行异质性检验，收缩压：I2=11%，P=0.29，采用固定效应模型分析，结果显示：在降低日间收缩压方面，螺内酯组优于其他降压药物组，差异有统计学意义〔WMD=-6.07，95%CI（-7.10，-5.04），P<0.000 01〕；行异质性检验，舒张压：I2=69%，P=0.07，采用随机效应模型分析，结果显示，在降低日间舒张压方面，螺内酯组与其他降压药物组比较，差异无统计学意义〔WMD=-0.91，95%CI（-3.34，1.52），P=0.46〕，见图8-c 和图9-c。

图8 螺内酯组与安慰剂组、空白组、其他降压药物组、肾脏去交感神经术组相比日间收缩压降低效果的森林图Figure 8 Forest plot of the effect of spironolactone on reducing daytime systolic blood pressure compared with that of placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

2.3.3.4 螺内酯组vs.肾脏去交感神经术组 共纳入1 篇文献［15］。结果显示：在降低日间血压方面，螺内酯组优于肾脏去交感神经术组，差异有统计学意义〔收缩压：WMD=-17.90，95%CI（-28.85，-6.95），P=0.001；舒张压：WMD=-6.80，95%CI（-12.15，-1.45），P=0.01〕，见图8-d 和图9-d。2.3.4 夜间血压

图9 螺内酯组与安慰剂组、空白组、其他降压药物组、肾脏去交感神经术组相比日间舒张压降低效果的森林图Figure 9 Forest plot of the effect of spironolactone on reducing daytime diastolic blood pressure compared with that of placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

2.3.4.1 螺内酯组vs.安慰剂组 共纳入5 篇文献［5，9，11，13，19］。行异质性检验，收缩压：I2=79%，P=0.000 6；舒张压：I2=74%，P=0.004。采用随机效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组能有效降低夜间收缩压〔WMD=-8.80，95%CI（-13.60，-4.00），P=0.000 3〕和夜间舒张压〔WMD=-3.65，95%CI（-6.33，-0.96），P=0.008〕，差异有统计学意义，见图10-a 和图11-a。

2.3.4.2 螺内酯组vs.空白组 共纳入1 篇文献［17］。结果显示：与空白组相比，螺内酯组能降低夜间收缩压〔WMD=-16.60，95%CI（-25.05，-8.15），P=0.000 1〕和夜间舒张压〔WMD=-16.50，95%CI（-22.89，-10.11），P<0.000 01〕，差异有统计学意义，见图10-b 和图11-b。

2.3.4.3 螺内酯组vs.其他降压药物组 共纳入2 篇文献［20，23］。行异质性检验，收缩压：I2=51%，P=0.15；舒张压：I2=64%，P=0.10。采用随机效应模型分析，结果显示：在降低夜间收缩压方面，螺内酯组优于其他降压药物组，差异有统计学意义〔WMD=-5.95，95%CI（-9.96，-1.95），P=0.004〕；但在降低夜间舒张压方面，螺内酯组与其他降压药物组比较，差异无统计学意义〔WMD=-0.52，95%CI（-3.23，2.20），P=0.71〕，见图10-c 和图11-c。

2.3.4.4 螺内酯组vs.肾脏去交感神经术组 共纳入1 篇文献［15］。结果显示：在降低夜间收缩压方面，螺内酯组优于肾脏去交感神经术组，差异有统计学意义〔WMD=-14.60，95%CI（-27.93，-1.27），P=0.03〕；但在降低夜间舒张压方面，螺内酯组与肾脏去交感神经术组比较，差异无统计学意义〔WMD=-5.40，95%CI（-12.23，1.43），P=0.12〕，见图10-d 和图11-d。

图10 螺内酯组与安慰剂组、空白组、其他降压药物组、肾脏去交感神经术组相比夜间收缩压降低效果的森林图Figure 10 Forest plot of the effect of spironolactone on reducing nighttime systolic blood pressure compared with that of placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

图11 螺内酯组与安慰剂组、空白组、其他降压药物组、肾脏去交感神经术组相比夜间舒张压降低效果的森林图Figure 11 Forest plot of the effect of spironolactone on reducing nighttime diastolic blood pressure compared with that of placebo，no-treatment（blank），other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation

2.3.5 家庭自测血压 共纳入2 篇文献［12，14］。行异质性检验，收缩压：I2=0%，P=0.57；舒张压：I2=0%，P=0.92。采用固定效应模型分析，结果显示：在降低家庭自测收缩压方面，螺内酯组优于其他降压药物组，差异有统计学意义〔WMD=-4.55，95%CI（-5.95，-3.15），P<0.000 01〕；但在降低家庭自测舒张压方面，螺内酯组与其他降压药物组比较，差异无统计学意义〔WMD=0.60，95%CI（-0.25，1.44），P=0.17〕，见图12～13。

图12 螺内酯组与其他降压药物组相比家庭自测收缩压降低效果的森林图Figure 12 Forest plot of the effect of spironolactone on reducing selfmeasured home systolic blood pressure compared with that of other antihypertensive drugs

2.3.6 脉压

2.3.6.1 诊室脉压 4 篇文献［9，11，13，18］报道了螺内酯组与安慰剂组相比降低诊室脉压的效果。行异质性检验，I2=79%，P=0.003。采用随机效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组能有效降低诊室脉压，差异有统计学意义〔WMD=-4.2，95%CI（-6.95，-1.62），P=0.002〕，见图14-a。

1 篇文献［15］报道了螺内酯组与肾脏去交感神经术组相比降低诊室脉压的效果。结果显示：螺内酯组降低诊室脉压的效果与肾脏去交感神经术组比较，差异无统计学意义〔WMD=-8.10，95%CI（-19.17，2.97），P=0.15〕， 见 图14-b。

图14 螺内酯组与安慰剂组、肾脏去交感神经术组相比诊室脉压降低效果的森林图Figure 14 Forest plot of the effect of spironolactone versus placebo and renal sympathetic denervation on reducing clinical pulse pressure

2.3.6.2 24 h 脉压 3 篇文献［9，11，13］报道了螺内酯组与安慰剂组相比降低24 h 脉压的效果。行异质性检验，I2=70%，P=0.04，采用随机效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组能有效降低24 h 脉压，差异有统计学意义〔WMD=-5.17，95%CI（-7.24，-3.11），P<0.000 01〕，见图15-a。

1 篇文献［6］报道了螺内酯组与空白组相比降低24 h 脉压的效果。结果显示：与空白组相比，螺内酯组能有效降低24 h脉压，差异有统计学意义〔WMD=-7.10，95%CI（-9.86，-4.34），P<0.000 01〕，见图15-b。

1 篇文献［15］报道了螺内酯组与肾脏去交感神经术组相比降低24 h 脉压的效果。结果显示：螺内酯组降低24 h 脉压的效果优于肾脏去交感神经术组，差异有统计学意义〔WMD=-12.20，95%CI（-18.90，-5.50），P=0.000 4〕，见图15-c。

2.3.6.3 日间脉压 3 篇文献［9，11，13］报道了螺内酯组与安慰剂组相比降低日间脉压的效果。行异质性检验，I2=0%，P=0.37。采用固定效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组能有效降低日间脉压，差异有统计学意义〔WMD=-4.74，95%CI（-5.78，-3.70），P<0.000 01〕，见图16-a。

图13 螺内酯组与其他降压药物组相比家庭自测舒张压降低效果的森林图Figure 13 Forest plot of the effect of spironolactone versus other antihypertensive drugs on reducing self-measured home diastolic blood pressure

1 篇文献［15］报道了螺内酯组与肾脏去交感神经术组相比降低日间脉压的效果。结果显示：螺内酯组降低日间脉压的效果优于肾脏去交感神经术组，差异有统计学意义〔WMD=-12.20，95%CI（-20.19，-4.21），P=0.003〕，见图16-b。2.3.6.4 夜间脉压 3 篇文献［9，11，13］报道了螺内酯组与安慰剂组相比降低夜间脉压的效果。行异质性检验，I2=46%，P=0.16，采用固定效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组能有效降低夜间脉压，差异有统计学意义〔WMD=-4.05，95%CI（-5.19，-2.92），P<0.000 01〕，见图17-a。

1 篇文献［15］报道了螺内酯组与肾脏去交感神经术组相比降低夜间脉压的效果。结果显示：螺内酯组降低夜间脉压的效果优于肾脏去交感神经术组，差异有统计学意义〔WMD=-9.00，95%CI（-15.92，-2.08），P=0.01〕，见图17-b。

2.3.7 血钾

2.3.7.1 螺内酯组vs.安慰剂组 共纳入8 篇文献［4-5，8-11，18-19］。行异质性检验，I2=87%，P<0.000 01，采用随机效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组血钾水平升高，差异有统计学意义〔WMD=0.39，95%CI（0.24，0.54），P<0.000 01〕，见图18-a。

2.3.7.2 螺内酯组vs.空白组 共纳入1 篇文献［17］。结果显示：螺内酯组血钾水平与空白组比较，差异无统计学意义〔WMD=-0.10，95%CI（-0.32，0.12），P=0.38〕，见图18-b。

2.3.7.3 螺内酯组vs.其他降压药物组 共纳入2 篇文献［7，22］。行异质性检验，I2=85%，P=0.009，采用随机效应模型分析，结果显示：与其他降压药物组相比，螺内酯组血钾水平升高，差异有统计学意义〔WMD=0.38，95%CI（0.07，0.69），P=0.02〕，见图18-c。

2.3.7.4 螺内酯组vs.肾脏去交感神经术组 共纳入2 篇文献［15-16］。行异质性检验，I2=96%，P<0.000 01，采用随机效应模型分析，结果显示：螺内酯组血钾水平与肾脏去交感神经术组比较，差异无统计学意义〔WMD=0.45，95%CI（-0.51，1.41），P=0.36〕，见图18-d。

图18 螺内酯组与安慰剂组、空白组、其他降压药物组、肾脏去交感神经术组相比血钾水平变化的森林图Figure 18 Forest plot of the changes in serum potassium levels of spironolactone-treated group compared with those of placebo，blank，other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation groups

2.3.8 血肌酐

2.3.8.1 螺内酯组vs.安慰剂组 共纳入7 篇文献［4-5，8-9，11，18-19］。行异质性检验，I2=97%，P<0.000 01，采用随机效应模型分析，结果显示：与安慰剂组相比，螺内酯组血肌酐水平升高，差异有统计学意义〔WMD=4.65，95%CI（1.22，8.07），P=0.008〕，见图19-a。

2.3.8.2 螺内酯组vs.空白组 共纳入1 篇文献［17］。结果显示：螺内酯组血肌酐水平与空白组比较，差异无统计学意义〔WMD=-11.70，95%CI（-23.99，0.59），P=0.06〕，见图19-b。2.3.8.3 螺内酯组vs.其他降压药物组 共纳入2 篇文献［7，20］。行异质性检验，I2=100%，P<0.000 01，采用随机效应模型分析，结果显示：螺内酯组血肌酐水平与其他降压药物组比较，差异无统计学意义〔WMD=-4.35，95%CI（-13.16，4.46），P=0.33〕，见图19-c。

2.3.8.4 螺内酯组vs.肾脏去交感神经术组 共纳入2 篇文献［15-16］。行异质性检验，I2=0%，P=0.84。采用固定效应模型分析，结果显示：与肾脏去交感神经术组相比，螺内酯组血肌酐水平升高，差异有统计学意义〔WMD=8.16，95%CI（2.28，14.04），P=0.007〕，见图19-d。

图19 螺内酯组与安慰剂组、空白组、其他降压药物组、肾脏去交感神经术组相比血肌酐水平变化的森林图Figure 19 Forest plot of the changes in serum creatinine levels of spironolactone-treated group compared with those of placebo，blank，other antihypertensive drugs and renal sympathetic denervation groups

2.4 敏感性分析 对单项研究逐一剔除进行敏感性分析，发现马彬［7］、盖延红［13］、杨晶敏［22］、黄娟［23］4 项研究对结果的影响较大，考虑与基础降压方案、螺内酯剂量、对照组药物种类及剂量和随访时间不同有关，但剔除以上研究后，合并结果并未发生方向性改变，提示Meta 分析结果较稳健。

2.5 发表偏倚检验 螺内酯组与安慰剂组相比诊室收缩压降低效果指标Egger's（P=0.008）检验显示存在发表偏倚。使用剪补法后，结果变化明显，提示结果不稳健，需谨慎对待，见图20。

3 讨论

难治性高血压为高血压的特殊类型，约占高血压患者的10%［24-25］。水钠潴留、肾素-血管紧张素-醛同酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活、交感神经系统活性增强是难治性高血压重要的发病机制［26-28］。与普通高血压患者相比，难治性高血压患者具有较高的心血管并发症，预后更差［29］。第一代醛固酮受体拮抗剂螺内酯可与醛固酮竞争性地结合醛固酮受体，阻断其一系列生理生化过程，从而减轻水钠潴留、抑制RAAS。此外，螺内酯还可抑制交感神经活性，降低交感神经张力［30］。近年研究表明，在难治性高血压患者三联降压药物治疗基础上添加小剂量螺内酯，不仅能有效降低血压，还能降低复合心血管事件、全因死亡及心力衰竭住院风险［31-32］。

本研究结果显示，与安慰剂相比，添加小剂量螺内酯（12.5～50.0 mg/d）可有效降低诊室血压、24 h 动态血压、日间血压及夜间血压；与空白对照相比，其降低诊室血压、24 h动态血压、日间血压及夜间血压的幅度更大。而此前的研究结果表明，与安慰剂相比，添加小剂量螺内酯也能够显著降低诊室血压及24 h 动态血压；但与空白对照相比，在降低诊室舒张压方面并无差异［33］，考虑与纳入研究数量少、样本量小有关。此外，本研究还根据随访时间对诊室血压进行了亚组分析，随访时间最长达1 年，结果发现，与安慰剂相比，小剂量螺内酯治疗时间无论是<12 周、12 周还是>12 周均能有效降低诊室血压，与此前的研究结果也有所不同［33］。与其他降压药物总体相比，小剂量螺内酯在降低诊室收缩压、24 h动态收缩压、日间收缩压、夜间收缩压及家庭自测收缩压方面也具有明显的优势。在降低24 h 舒张压方面，螺内酯同样优于其他降压药物，但在降低诊室舒张压、日间舒张压、夜间舒张压及家庭自测舒张压方面，与其他降压药物相当。本研究对照组中的降压药物多为α、β-受体阻滞剂。虽在降低收缩压方面不如螺内酯，但对交感神经活性增高所致的难治性高血压效果更好，可考虑作为治疗难治性高血压的第五种药物［34-36］。与肾脏去交感神经术相比，小剂量螺内酯在降低日间血压、夜间收缩压方面具有一定的优势，但对诊室血压、24 h 动态血压、夜间舒张压的降低效果与肾脏去交感神经术相当。肾脏去交感神经术是通过消融导管作用于肾动脉周围血管壁上的交感神经纤维来阻断交感神经活性增强，从而达到降血压的目的［37］。但其治疗效果可能会受到手术器械、手术方式、消融系统、术者熟练程度等的影响，且不易被患者所接受，结合本研究结果，考虑螺内酯更为合适。

脉压方面，与安慰剂相比，小剂量螺内酯可有效降低诊室脉压、24 h 脉压、日间脉压及夜间脉压。与空白对照相比，24 h 脉压下降幅度更大。小剂量螺内酯在降低24 h 脉压、日间脉压及夜间脉压方面优于肾脏去交感神经术，在降低诊室脉压方面，与肾脏去交感神经术相当。本研究纳入的患者多为60 岁以上的老年人，脉压差较大。脉压是反映大动脉硬化度的一个指标，脉压每增高10 mm Hg，发生心功能不全的风险增加32%，脑卒中的风险增加24%［38］。因此，小剂量螺内酯联合三联降压药物有可能在一定程度上降低动脉硬化度，减少心脑血管事件的发生风险。

螺内酯常见的不良反应有高钾血症、男性乳房发育、乳腺痛、阳痿等。其中高钾血症有可能诱发恶性心律失常，尤其是合并肾功能不全的患者，发生概率更高，并可进一步加重肾功能损害［39］。因此，本研究评估了小剂量螺内酯联合三联降压药物对血钾和血肌酐的影响，结果发现，与安慰剂和其他降压药物总体相比，螺内酯可致血钾水平轻微升高；与安慰剂和肾脏去交感神经术相比，螺内酯可致血肌酐水平轻微升高。提示小剂量螺内酯相对安全，但有升高血钾和血肌酐的趋势，使用时，血钾及肾功能应进行常规检测，以免发生严重不良反应。

本研究较以往的Meta 分析［33］纳入了更多的文献，增加了样本量，且还对日间血压、夜间血压、脉压、血肌酐进行了全面评价。但也存在一定的局限性：（1）纳入文献虽均提及“随机”二字，但有9 项研究［4，7，10，14-16，20-21，23］并未描述随机化分组方法，存在随机方法不严谨的可能性，且有一项研究［8］是按纳入顺序编号进行奇偶分配，随机方法有误；（2）只有3 项研究［9，11-12］描述了分配隐藏，其他均未描述，可能导致选择性偏倚；（3）7 项研究［6，8，13，18-19，22-23］未描述是否采用盲法，4 项研究［15-17，20］为开放标签；（4）一项研究［23］未报告对照组治疗后的安全性指标；（5）纳入的部分研究样本量较小；（6）各研究血压测量时间、基础降压方案、螺内酯剂量、对照组药物种类及剂量和随访时间等方面的差异，导致研究间存在较大异质性，虽进行亚组分析，但仍未发现异质性来源，可能影响结果的准确性；（7）螺内酯组与安慰剂组相比诊室收缩压降低效果存在发表偏倚，可能是阴性结果未被发表或发表在增刊、特刊等原因难以获取所致。

综上所述，小剂量螺内酯联合三联降压药物能有效降低难治性高血压患者的血压和脉压，且具有相对的安全性。由于受纳入研究数量和质量的限制，尚需更多高质量研究予以验证。

作者贡献：张平进行文章的构思与设计并对整个研究进行监督管理；邹婧、高存州进行文献的筛选；吴爱萍、李蓉山进行数据的提取与整理；张平、邹婧、高存州对数据进行统计学处理；张平进行论文的撰写及质量控制并对文章负责；张平、吴爱萍进行文章的审校。

本文无利益冲突。