恙虫病继发噬血细胞性淋巴组织细胞增多症8例临床分析

李 鑫, 谭 力, 李 明, 吕 瑜, 张 婷

(云南省昆明市儿童医院, 云南 昆明 650228)

恙虫病是由恙虫病东方体引起的一种急性的发热性传染病,全球各地均有病例报道[1]。该病临床表现有发烧、皮疹,严重者出现多系统损伤,但出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocytic lymphohistiocytosis,HLH)相关病例很少。本文就接诊的8例恙虫病并发HLH患者诊治情况给予汇报,旨在对恙虫病合并HLH病例的诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料:收集2014年1月至2020年12月收治的患有恙虫病相关HLH儿童8名,均符合恙虫病的诊断标准[2],达到国际细胞组织协会HLH-2004 标准的5条及以上[3]。

1.2方 法

1.2.1临床资料收集:查阅患儿既往住院及门诊资料,住院期间资料及出院后随访资料。具体包括：①一般情况：如年龄、性别、居住地等。②临床表现：如血液系统、神经系统表现等。③实验室影像学检查资料。④治疗及随访情况。

2 结 果

2.1人口学资料情况：确诊恙虫病相关噬血细胞综合征的8例,其中,男6例,女2例；年龄17月至167月(66.8±53.8)月。全部均为农村户籍,病前5～20d均有野外活动史；5～10月发病各1例,11月发病2例。

表1 8例患儿的主要临床资料

2.28例患者临床表现及诊疗情况：8例患儿均有发热,体温(39.3±0.62)℃,入院前发热时间7～20d,平均(10.4±6.30)d,总热程8～20d,平均(13.5±4.5)d；对8例患儿进行主要症状、体征、影像学进行统计分析,发现8例患儿都可见皮肤焦痂、肝脏肿大,骨髓涂片都见噬血细胞。7例患儿伴有脾脏肿大,5例患儿有腔隙积液,其余临床资料见表1。

2.3实验室检查：8例患儿完善了血常规、CRP、肝功能、肾功能、心肌酶、铁蛋白、血脂、流式细胞学、骨髓涂片,对部分患儿选择性完善脑脊液生化、降钙素、甲状腺功能等检查。8例病例均伴有2系或以上的血常规改变,伴有高甘油三酯血症或(和)纤维蛋白原降低、铁蛋白升高等噬血相关改变。其他相关实验室指标统计见表2。

2.3.1血常规相关：白细胞计数：(9.28±4.36)×109L-1,其中增高者3例,正常5例。嗜酸粒细胞比例升高者0例,正常者2例,减少者6例,8例均伴有血小板及Hb减少。

2.3.2外周血流式细胞学:8例表现为CD4+比例明显下降(18.77±7.14)%,CD8+比例升高(51.68±11.00)%,CD4+/CD8+比例降低(0.40±0.23)。

2.3.3其他：甘油三酯：(3.71±0.97)mmoL/L。铁蛋白：(1527.3±929.2)μg/L。3例完善脑脊液检查,CSF白细胞(39、40、90)×106/L。蛋白、糖及氯化物无明显改变。

表2 8例患儿治疗前后的部分实验室数据对比

2.4治疗及随访：8例患儿予以多西环素、IVIG、糖皮质激素等治疗(①多西环素：首次4mg/kg qd,后续改为2mg/次,bid,热退后2～3d停药。②糖皮质激素：初始甲泼尼龙每日20mg/kg静滴的冲击疗法。血常规明显好转后采用每日甲泼尼龙2mg/kg或分次口服泼尼松4mg/kg。③IVIG总量2g/kg,分次输注)。复查血常规、凝血功能、铁蛋白、转氨酶等指标均恢复正常或无需处理的轻微改变,肝脾回缩,未再发热。Hb、PLT及转氨酶、乳酸脱氢酶、纤维蛋白原、白蛋白均明显改善(见表2)。随访0～6年均正常存活且未再发现血液系统及肝、肾功能损害相关疾病。

3 讨 论

恙虫病是一种由恙螨介导的立克次体感染的急性发热性疾病。由于恙螨喜欢温暖、潮湿、味道重的环境,故而在热带亚热带地区较多,尤其是在东南亚及我国南方地区。头皮、腋窝、肛周、腹股沟等气味浓、汗多的部位也是发现焦痂的常见部位。夏天气温较高、降雨量较多,是恙虫病的高发时期。

恙螨叮咬患儿后,立克次体浸入人体。经过约7～10d的潜伏期后,开始出现发热、皮疹、淋巴结肿大等非特异性前驱症状。叮咬处破溃、结痂后形成的焦痂为恙虫病的特异性表现[4]。由于焦痂的隐蔽性或医生对恙虫病的认知等原因,焦痂的发现率各地有较大差异。经验不足的医师容易导致恙虫病的误诊漏诊,从而严重危害患儿的健康。

恙虫病的基本病理是全身性的血管炎,立克次体直接或间接损伤中小型血管的血管内皮细胞,导致多部位炎性渗出或组织充血肿胀,从而出现脑膜炎、腔隙积液、肝脾肿大等多器官损害表现[4]。恙虫病累及呼吸系统时,患者常可表现为咳嗽、咳痰、胸闷、气喘等不适,严重者可出现胸腔积液、急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome,ARDS)。脑膜炎和脑膜脑炎是恙虫病的常见神经系统表现。脑膜脑炎临床表现更为严重,其特征表现为感觉神经异常和癫痫发作,其发病机制可能是由于内皮细胞中恙虫病东方体的增殖导致的血管炎和血管周围炎有关。肝功能不全是恙虫病较为常见的并发症,肝功能异常常表现为谷草转氨酶水平升高,丙氨酸转氨酶水平升高,碱性磷酸酶升高,胆红素水平升高。也有肾功能、心脏损害、血胸、听力损害的报道。由于恙虫病涉及的组织器官较多,其表现复杂、并发症多,因此,对于具有不明原因发热伴多器官损害的患儿,尤其是疫区农村患儿需考虑恙虫病可能。应仔细查体,寻找焦痂,同时需要与DIC、川崎病、败血症等区别[5]。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症又称噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS ),被认为是一种淋巴细胞和组织细胞活化失控,分泌大量细胞因子及组织浸润所致的危及生命的高炎性反应综合征。EB病毒感染是后天HLH最常见的诱发因素。HLH主要表现为发热、脾大、全血细胞减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白,并可在骨髓、脾脏或淋巴结活检中发现噬血现象[3]。恙虫病立克次体直接或间接损伤中小型血管的血管内皮细胞,也可以侵入下伏组织,如平滑肌细胞、血管周围巨噬细胞和单核细胞,从而导致各种趋化因子基因激活[6],而这些炎症细胞因子可导致多器官功能受损和HLH发生。HLH-1994方案的实施,大幅度提高了HLH患儿的5年生存率[7]。而临床工作中治疗中发现,并非所有的HLH患儿均需采用化疗方案[8],。是否采用化疗方案,需根据患者的病情进展及严重情况综合分析。

目前尚无儿童恙虫病继发HLH的明确治疗策略。由于高细胞因子血症是严重HLH病理机制的关键因素。因此采用免疫调节治疗、控制高细胞因子血症是恙虫病继发HLH治疗的重要组成部分[9]。糖皮质激素可以抑制炎症介质产生,也可以增强机体的应激性,减少各种毒素、炎症介质等对机体的损害,同时抑制巨噬细胞的吞噬作用,而丙种球蛋白可以封闭巨噬细胞的Fc受体,抑制单核巨噬细胞对血细胞的吞噬作用,下调T/B细胞功能,中和细胞因子,减轻机体异常的自身免疫功能,还可提高机体对致病抗体的清除能力[10]。多西环素是一种半合成四环素类抗生素,主要是干扰敏感菌的蛋白质合成而达到抗菌目的。对恙虫病立克次体有较好的疗效[1]。三者联合可以有效的杀灭病原体、抑制炎症介质释放、减少巨噬细胞的吞噬作用,从而可能达到治疗HLH的目的。

该8例病例查体均发现特异性焦痂,均有野外活动病史,伴有血液系统损害、肝功能心肌酶谱等异常,均为恙虫病的重症患儿。流式细胞学检查主要体现为在CD4+细胞比例降低和CD8+淋巴细胞比例上升,符合恙虫病为胞内寄生菌的免疫反应特点。3例伴有脑脊液白细胞升高,但无蛋白及氯化物改变,类似病毒性脑炎改变。6例伴有(多)腔隙积液,考虑与恙虫病导致的血管炎促使通透性增加及低蛋白血症有关。该8例患儿伴有血脂异常、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白、肝脾肿大等现象,符合HLH的特点。尽管在诸多报道在恙虫病治疗中,大环内酯类对恙虫病治疗有效[11]。由于合并噬血细胞综合征的恙虫病病例报道较少。在充分告知家属多西环素可能的相关不良反应的情况下,尽管病例6恙虫病诊断延后,但该8例患儿先后接受短期口服对立克次体杀灭效果较为明确的多西环素抗感染,联合IVIG及糖皮质激素治疗后噬血现象消失,血常规、生化指标等各项指标也明显恢复(表2),和Yi-Mei Jin等报道相似。且在随访中,该8例患儿均未再发现血液系统病变。对比其他7例儿童的治疗过程。

总结：恙虫病是一种由恙虫病东方体引起的急性传染病。焦痂为恙虫病特异性改变。重症恙虫病可引起呼吸窘迫、脓毒性休克、脑膜脑炎、消化道出血、多器官功能衰竭等,甚至导致患者死亡和接受不必要的治疗(如病例6),故早期诊断、识别重症恙虫病具有重要意义。尽管恙虫病并发噬血细胞综合征的恙虫病少见,但遇到血常规两系下降伴有多器官功能受损时,需考虑HLH可能。早期应用有效抗生素、联合IVIG及糖皮质激素可能有效控制HLH,而不一定急需化疗,较其他HLH预后较好[12]。和一些报道一样,儿童短期使用多西环素可能是安全的,但这需要更多的病例观察及更长久长期的随访。同时也希望能有更为有力的证据证明大环内酯类对恙虫病并发HLH患儿有效,减免使用多西环素的风险。该8例病例为我院单中心病例,且病例数不多。以上所提供的资料仅供参考。