非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌320例的复发及进展

曹敬毅，王 乾，王淇超，孙卫兵，吴 刚

(1.江苏大学附属徐州医院，徐州市肿瘤医院泌尿外科，江苏徐州 221005； 2大连医科大学附属第二医院泌尿外一科，辽宁大连 116027)

膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤之一。据美国机构2017癌症数据调查报告显示，膀胱癌年新发病例男性为60 490例、女性为18 540例，分别占恶性肿瘤发病的第4位和第11位[1-2]；在我国，膀胱癌发病率为男性泌尿生殖系统恶性肿瘤第一位[3]。多数新诊断的膀胱肿瘤病例为非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)，约占70%～80%。目前研究显示直径≥3 cm、高级别及肌层浸润是膀胱肿瘤复发的危险因素[4]。但是肿瘤的位置与膀胱肿瘤的复发及进展是否相关，国内报道不多，鉴于此我们回顾性分析2014年3月-2019年8月共选择320例NMIBC患者临床资料，进一步探讨不同部位肿瘤对患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料回顾性分析我院及大连医科大学附属二院自2014年3月-2019年8月收治的419例非肌层浸润性膀胱癌患者的临床资料。所有患者均行经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection for bladder tumors，TURBT)，术后常规采用吉西他滨灌注化疗。术后常规1年内每3月复查1次膀胱镜，第2年每6月复查1次，后每年复查1次。所选择患者排除以下标准：①既往有浸润性膀胱肿瘤手术；②同时并发上尿路肿瘤；③原位癌；④肿瘤性质为非尿路上皮癌及多发肿瘤患者；⑤已知肿瘤未完全切除；⑥既往有盆腔放疗病史等。最终320例患者入组(表1)，复发定义为随访期间膀胱镜复查发现膀胱肿瘤且病理证实为尿路上皮癌。进展定义为TURBT术后出现肿瘤分期升高或者出现远处转移。

表1 非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌(NMIBC)患者的临床资料

1.2 手术方法肿瘤按解剖位置包括前壁﹑左右侧壁﹑后壁﹑顶壁﹑三角区﹑颈部。三角区特指两侧输尿管开口至尿道近端区域。TURBT：常规经尿道将创面完全切除，直至露出正常的膀胱壁肌层，并将距肿瘤周边1.0 cm的创面旁组织切除。

1.3 统计学方法采用SPSS16.0统计软件处理数据，计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验，事后两两比较采用Bonferroni法进行校正，采用Cox比例风险(CoxPH)模型探讨影响NMIBC患者复发的相关因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 320例患者术后膀胱肿瘤复发情况所有患者平均随访28.5(17.1～48.5)月，膀胱肿瘤总复发112例(35.00%)，其中膀胱三角区及颈部肿瘤复发率分别为45.00%及41.30%(表1)，明显高于其他位置，与其他位置复发率相比，差异有统计学意义(P<0.05)。单因素Cox比例风险模型分析显示肿瘤大小、临床分期、病理分级及肿瘤位置影响预后，进一步采用基于逐步回归法的多因素CoxPH模型分析，结果显示临床分期、病理分级及肿瘤位置影响预后(表2)。

表2 影响NMIBC复发的单因素和多因素Cox PH模型分析结果

2.2 320例患者术后膀胱肿瘤累积进展随访发现，膀胱肿瘤总累积进展25例(7.81%)，其中膀胱三角区及颈部肿瘤累积进展率分别为15.00%(3例)及13.04%(6例)，明显高于其他位置膀胱肿瘤，差异有统计学意义(P<0.05)；不同部位NMIBC病理资料分析结果显示，不同位置肿瘤病理特性差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 膀胱肿瘤不同部位间病理和进展发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

膀胱癌是我国男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其中非肌层浸润性膀胱癌占70%以上[1-2]。相比Ta期，T1期肿瘤预后相对较差，20%～30%患者卡介苗(Bacille Calmette-Guerin BCG)灌注失败，30%～50%T1高级别患者5年内复发[5-6]。国内张莲等[7]研究认为肿瘤大小、是否多病灶、既往病史是影响高级别T1膀胱癌复发和进展的独立危险因素。本研究发现不同部位肿瘤患者预后也不相同，如何根据膀胱肿瘤的部位判定膀胱肿瘤的预后非常关键，对于选择后续的治疗方案很有临床意义。

TURBT是NMIBC治疗的金标准，不但能够切除肿瘤组织，且能够获得较准确的病理结果，对肿瘤分期、分级的判断具有重要意义。SVATEK等[8]研究发现不同部位的肿瘤复发率不同，位于颈部及三角区肿瘤复发机率相对高[8]。本调查结果显示膀胱肿瘤总复发率35.00%，膀胱三角区及颈部肿瘤复发率高于其他部位，分别为45.00%、41.30%。三角区与膀胱颈部肿瘤位置及组织形态学上相近，另外由于两个部位的肿瘤发病率较低，因而我们将三角区及颈部肿瘤作为一个部位研究。

微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)，也称微血管癌栓，是指肿瘤细胞在生长过程中突破微小静脉或血管的早期转移表现，因此MVI被认为是肿瘤细胞发生血运转移之前的潜在信号，已被作为众多实体肿瘤(如膀胱癌、肝癌等)预后不良的重要预测因素[9]。ADAM等[10]研究兔的膀胱解剖发现，沿髂血管分支至膀胱顶部血管密度增多，因而推断膀胱内侧壁和三角区富含血管和淋巴回流。因此有证据支持膀胱三角区肿瘤容易出现MVI。SHUICHIRO等[11]发现前列腺部尿道﹑膀胱颈部﹑后壁﹑三角区NMIBC容易复发，膀胱顶壁肿瘤更可能是高级别病变(pT3-4)。ROBERT等[12]分析545例全膀胱切除膀胱癌患者，三角区肿瘤与淋巴结转移和肿瘤特异性生存率相关。多因素分析显示三角区肿瘤是一个重要的预测变量，有统计学意义。同样，我们的研究也发现膀胱三角区及颈部肿瘤更容易出现复发及进展，提示我们在处理三角区及颈部肿瘤时需要慎重，如果患者出现复发，应该及早选择其他治疗方案，包括根治性膀胱手术，因为三角区及颈部肿瘤更容易出现局部的淋巴结转移。

目前为止膀胱三角区及颈部肿瘤容易复发及进展的原因不明，原因之一可能是TUR不彻底和膀胱灌注药物与黏膜接触时间不够。同样，膀胱颈部解剖和组织学上特异性与此部位肿瘤复发有关。YUMA等[13]报道膀胱颈部是膀胱最低点，固有层比较薄，主要是相对疏松的点状平滑肌细胞伴以致密的尿道平滑肌组织，与黏膜距离近，更容易转移。另外一种可能原因是膀胱颈部分布膀胱癌干细胞。相对于其他部位肿瘤，位于膀胱颈部或者三角区的肿瘤包含更多的肿瘤干细胞。越来越多的证据证明肿瘤干细胞参与尿路上皮癌的复发与进展。这可能从机制上阐述三角区及颈部肿瘤容易复发及进展的主要原因。当然我们的研究还存在很多的不足，包括样本量限制，三角区及颈部肿瘤因病例数量不足，我们将两者放在一起研究，但是两者之间组织形态不同，因而可能存在一定的差异，这一点可能影响我们研究的准确性。另外我们只是从临床随访结果来分析不同肿瘤复发及进展情况，并没有从病理学及分子机制探讨发生的机制，因而需要进一步的研究。

膀胱肿瘤的位置与NMIBC预后相关，膀胱颈部及三角区肿瘤灌注之后复发率高于其他部位肿瘤，另外随访发现此部位膀胱肿瘤进展率增加，更容易发展为MIBC，因而我们建议膀胱三角区及颈部非浸润性膀胱癌应该密切随访及积极干预，预防出现保膀胱治疗出现的肿瘤进展情况。