镭-223治疗转移性前列腺癌的研究进展

于海涛，苟 欣

(重庆市医科大学附属第一医院泌尿外科，重庆 400016)

在世界范围内，前列腺癌是男性第2大常见肿瘤，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)数据库(GLOBOCAN)显示，每年有超过120万新发病例和超过30万的死亡病例[1]。早期前列腺癌的治疗策略包括根治性手术、化疗以及内分泌治疗，然而大部分前列腺癌患者最终会发展至去势抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer，CRPC)阶段，在该阶段，患者大多都有骨转移，以中轴骨受累常见。

长期雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)治疗、肿瘤骨转移均会导致骨相关事件(skeletal-related events，SREs)的发生，包括病理性骨折、脊髓受压、骨科手术干预和针对骨转移的姑息性放疗[2]。内分泌治疗后骨折的相对风险将升高50%～70%。由于SREs使得肿瘤相关致残率和死亡率显著升高，从而使其成为一个极其重要又亟待关注的并发症。镭-223作为一种骨靶向放射药，被批准用于治疗有骨转移和无已知内脏疾病证据的CRPC患者，为治疗mCRPC和骨转移患者提供了突破，不仅仅能够使患者生存获益，也能减少有症状的骨骼事件发生。本文就镭-223治疗转移性前列腺癌的现状进行综述。

1 前列腺癌骨转移机制

实体肿瘤(包括前列腺癌)转移的经典模型以PAGET于1889年首次提出的"种子和土壤"假说为指导。在Paget的模型中，“种子”(即肿瘤细胞)只转移到"土壤"(即特定器官)非常适合肿瘤的生长[3]。前列腺癌的转移，像其他实体肿瘤一样，涉及多个步骤，有学者将其总结为：殖民化、休眠、重新激活和发展、重建[4-7]。

殖民化：前列腺癌细胞表达CXCR4，而骨髓基质细胞产生CXCL12，前列腺癌细胞通过与CXCR4的相互作用部分迁移到骨髓[8-13]。休眠：前列腺癌细胞表达膜联蛋白A2受体(ANXA2R)，该膜与骨细胞表达的膜联蛋白A2(ANXA2)结合；此外，GAS6/AXL轴在诱导癌细胞在骨骼微环境中处于休眠状态中也起着重要作用[14]。重新激活和发展：休眠癌细胞的重新激活对于整个转移过程至关重要，而抑制信号的去除在激活休眠的癌细胞中起重要作用[15]。重建：RANKL/RANK/OPG途径在诱导破骨细胞的增殖、分化、活化和凋亡中起重要作用。RANKL可以通过结合破骨细胞的受体RANK来激活破骨细胞。

2 骨转移的诊断

前列腺癌具有亲骨性转移的特点，早期发现并诊断骨转移，从而采取相应措施，对提高前列腺癌患者总生存率和预后有着至关重要的作用。目前临床上，骨转移的诊断主要依赖于影像学检查。99mTc-MDP是最常见的诊断方式之一，可反映骨骼血供及骨盐代谢等信息，能够一次全身成像，具有灵敏度高、误诊率和漏诊率低、比X线检查早3～6个月发现病灶等优势，但由于老年人骨质疏松、外伤、退行性变和炎症等因素导致骨扫描显像阳性，使99mTc-MDP的特异度只有70.33%左右[16]。正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET-CT)是同时具有CT的精细的解剖学定位及肿瘤病灶情况和PET的全身药代动力学特点、肿瘤功能信息2个优点的常用影像学检查，DYRBERG等[17-18]的研究结果显示68Ga-PSMA PET/CT的诊断灵敏度、特异性和整体准确度均可达到100%，与之相比，18F PET/CT分别为95%、97%、96%，WB-MRI分别为80%、83%、82%，总体而言，PET/CT对骨转移有较高的检出率，且优于骨扫描。

3 骨转移药物治疗现状

对于伴有骨转移的前列腺癌患者，根据其基础情况和临床体征，可选择的主要治疗方案包括：①以多西他赛、卡巴他赛为代表的化疗，虽然化疗能够延长患者的生存时间，但其相应的不良反应也较常见，例如严重的骨髓抑制、脱发、腹泻等，同时前列腺癌患者多为老龄患者，对化疗的耐受性普遍较差；②以阿比特龙、恩杂鲁胺和阿帕他胺为代表的新型内分泌疗法，均对CRPC有效，但目前临床上仅作为无症状或临床症状较轻微患者的一线治疗药物，且无法减少患者SREs的发生；③使用双膦酸盐、地诺单抗等药物缓解骨痛，虽然可明显改善患者骨转移症状且可与其他药物联用，但对患者存活率的改善并不明显。

除此之外，放射治疗作为转移性前列腺癌的治疗方式之一，可分为内放射治疗和外放射治疗，临床内放射治疗用药则以锶-89、钐-153、镭-223等为代表。而镭-233自2013年被美国食品药物管理局(food and drug administration，FDA)批准用于有症状的骨转移和内脏转移的CRPC患者以来，多项研究表明其能提高伴有骨转移的前列腺癌患者的生存率。

4 镭-223在前列腺癌治疗中的应用

4.1 镭-223作用机制及生物学特性靶向放射性药物镭-223是一种放射性同位素，经过复杂的分解路径后会衰变成稳定的铅-207，其衰变链如下：233Ra(T1/2=11.4 d，α)→219Rn(T1/2=3.96 s，α)→215Po(T1/2=1.78 ms，α)→211Pb(T1/2=36.1 min，β-) →211Bi (T1/2=2.15 min，α) →207Tl (T1/2=4.77 min，β-) →207Pb(稳定)。镭-223的物理半衰期长达11.4 d，这使得镭-223能够进行长途运输。在镭-223衰变为铅-207的过程中，93.5%的总衰变能以α射线的形式发射，而α射线的有效射程很短，一般<100 μm(约10个细胞直径)，α射线导致的DNA双链断裂较β射线(如锶-89和钐-153)引起的单链断裂更加难以修复。静脉注射后，镭-223作为钙类似物，能够选择性地集中于骨重塑活性较高的部位(约25%被骨吸收)，针对骨转移病灶进行靶向放射治疗。除此之外镭-223还具有良好的生物分布特性，静脉注射15 min后血液浓度可降低至15%，在24 h内，99%的镭-223集中在骨骼系统中。镭-223主要通过胃肠道进行排泄，注射后24 h内<1的注射活性保留在血液中，仅有5%随尿液排出，因此被认为不具有肾毒性或肝毒性[19-22]。

与化疗不同的是，镭-223的剂量不是根据患者的体表面积确定的，而是根据患者的体重确定的。一项Ⅱ期随机双盲研究比较了3种镭-223剂量的生物学反应(25、50、80 kBq/kg，每6周给药1次，最多注射6次)。值得注意的是，通过评估碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 的降低可以更好地评估镭-223生物学反应。尽管该研究观察到明确的剂量-反应关系，但50、80 kBq/kg 剂量组对碱性磷酸酶的获益没有显著差异。因此，Ⅲ期试验选择的镭-223剂量方案是每6周静脉注射50 kBq/kg[23]。使用镭-223治疗前，患者血小板计数需≥100×109个/L、血红蛋白水平≥10 g/dL、中性粒细胞绝对计数≥1.5×109个/L，下一个周期用药则需满足血小板计数≥50×109个/L、中性粒细胞绝对计数≥1×109个/L[33]。

4.2 镭-223的有效性在一项136个中心参与，共纳入921例mCRPC患者的Ⅲ期临床研究中(ALSYMPCA研究)，按照2∶1的比例随机分组，分别接受6次静脉注射镭-223(剂量为55 kBq/kg)和安慰剂注射。主要终点为总生存期，次要终点为至首次有症状骨骼事件(skeletal-related events，SSE)发生时间等。3年随访后的结果分析显示，与接受安慰剂的患者相比，接受镭-223治疗的患者总生存期获益明显(14.9个月vs.11.3个月，HR=0.7，95%CI：0.58～0.83，P<0.001)，且对所有亚组患者的总生存期影响具有一致性。此外，镭-223也能够明显延缓首次有症状性骨骼事件的发生(15.6个月vs.9.8个月，HR=0.66，95%CI：0.52～0.83，P=0.000 37)[24-26]。ALSYMPCA研究的主要限制是没有纳入以前或同时接受新型内分泌治疗的患者，随后进行的一项单臂Ⅲ-b期试验纳入了同时接受新型内分泌治疗的患者(60%的患者之前曾接受过多西他赛、40%接受过阿比特龙、8%接受过恩杂鲁胺)。结果与ALSYMPCA试验的结果非常相似，总生存期(主要结局)为16个月，PSA和ALP分别在14%和47%的患者中下降超过30%[27]。

4.3 镭-223的安全性ALSYMPCA试验报告了镭-223的安全性良好，镭-223组的3、4级不良事件发生率小于接受安慰剂的患者(56%vs.62%)。最常见的3、4级不良事件是贫血 (12%)、血小板减少(3%)、背痛/骨痛 (3%/4%) 和脊髓压迫 (3%)。3、4级的贫血和中性粒细胞减少症在两组间差异均无统计学意义，而镭-223组中观察到血小板减少症的发生率略高于安慰剂组(6%和2%)。镭-223组中腹泻的总体发生率相对较高(25%vs.15%)，但严重腹泻(3～4级)的发生率无明显差异。目前有研究发现在高肿瘤负荷、高龄和既往接受多西他赛化疗的患者中，有更多的患者因贫血而中断治疗[28-31]。同时一项纳入806例mCRPC患者的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验结果显示，因镭-223组发生骨折和死亡的人数高于安慰剂组，导致研究提前终止，结果显示，醋酸阿比拉特龙+强的松或强的松+镭-223不仅不能使CRPC和骨转移患者在无症状骨骼事件生存率上获益，甚至可能与骨折发生率升高相关，因此在镭-223与阿比特龙联用时应更加慎重[32]。

5 结语与展望

在欧美国家，前列腺癌诊断时大多数患者处于疾病的早期，局部根治性治疗往往让疾病得以治愈。而在我国，大部分前列腺癌诊断时已经发生转移，镭-223作为一种内放射治疗手段，不仅可以延长患者生存期、延缓SREs发生，还可与一些内分泌药物、化疗药物联用，并能使患者有显著获益。随着前列腺癌患者数量的不断增加，治疗方式也在不断更新，但患者骨健康问题仍不能掉以轻心。