Eur Urol：思考老问题的新方法—膀胱输尿管反流患者尿路感染后尿微生物群及其代谢谱的改变

李建龙 译，李旭东 点评

(1.西北大学附属医院·西安市第三医院泌尿外科，陕西西安 710018；2.西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

人体里有大量的微生物，它们从我们出生开始就与我们建立了共生关系，并在我们的一生中不断进化。许多研究结果揭示了人体与皮肤、胃肠道和生殖器区域丰富的微生物群建立了复杂的联系。其中包括传统意义上被认为是无菌环境的泌尿道，在正常条件下也定植着微生物种群，被称为“尿微生物群”。研究人体与其周围和体内微生物的相互作用，使我们对健康和疾病的思考发生转变。与其他人体器官系统相同，若尿微生物群的生态失调，就容易罹患泌尿生殖系统和其他全身性疾病。

膀胱输尿管反流(vesicoureteral reflux，VUR)的患者继发复发性尿路感染(urinary tract infections，UTI)和肾瘢痕的风险明显增加。近期《欧洲泌尿学》刊载了一项研究报告(VITKO D，MCQUAID JW，HASHEMI GHEINANI A，et al.Urinary tract infections in children with vesicoureteral reflux are accompanied by alterations in urinary microbiota and metabolome profiles.Eur Urol,In press.DOI：10.1016/j.eururo.2021.08.022.)显示：为了探索VUR患者中显性尿微生物群属代谢物与UTI的相互关系，作者在无菌条件下收集VUR患者的尿液样本进行了16S核糖体RNA测序和质谱代谢组学分析。结果VUR患者尿微生物群和代谢组学谱发生了改变，提示UTI后尿微生物群发生重塑：在VUR患者中，以多雷亚菌和大肠杆菌的尿微生物群谱为主；普雷沃氏菌和乳酸杆菌则在对照组中更为普遍。

反复发热的UTI患者，尿微生物群组成亦有所不同。在VUR合并尿路感染患者中，涉及能量、氨基酸、核苷酸和脂质代谢等，有243种尿代谢物发生改变。VUR患者尿液的谷氨酸降解、甲基-柠檬酸循环和胆汁酸代谢等微生物代谢途径发生改变。这一结果说明了VUR患者和非VUR患者之间存在共生尿微生物群及其代谢产物途径的差异。不同的尿微生物群组的生物类型可能产生不同的的肾脏病理结果，尿微生物群组生物类型的变化由于可能被用来鉴别VUR患者的相关肾脏损害风险，从而为VUR患者的诊断和治疗开启了新的大门。最终的影响可能是巨大的，因为复发性UTI和VUR在泌尿外科中是非常常见的问题，但目前可用的管理策略还远不完善。

研究发现，许多微生物如大肠杆菌、多雷亚菌、乳酸杆菌和普雷沃氏菌都是肠道菌群的已知成员。在VUR患者和对照组的尿液中也检测到这些细菌。因此，这项研究的另一方面是肠道和膀胱之间隐含的相互作用。有研究结果表明，微生物代谢组学指纹图谱可以对具有不同风险和预后的患者进行分层，尽管这些患者在人口统计学和常规临床方面存在相似性特征。如果进一步在大样本人群中研究，这些信息可以早期识别高风险患者，并加强对易感患者的预防。目前，众多研究者在肠道微生物菌群方面进行较为深入的研究。值得注意的是若改变肠道内特定微生物菌群，例如多尔氏菌、乳酸杆菌和普雷沃菌等，可以调节宿主的免疫反应，可以改变参与了克罗恩病和多发性硬化等疾病的免疫调节，这对从多角度认识疾病有重要的意义。

胃肠健康和泌尿生殖系统健康之间的联系变得越来越清晰，而我们对人类微生物群理解的进步可能会使这种关系更加明朗。代谢组学分析是对微生物组数据的一个补充，也是此项研究的关键部分，对代谢组学的探索可能有助于阐明微生物是如何生存并与我们人体相互作用的，这也有助于发现新的诊断途径和治疗策略。不同微生物种属产生的代谢副产物可以改变它们的生态环境并影响其他微生物及对宿主的免疫反应，这些微生物产生的代谢产物可能对人体其他部位产生长远的影响，包括大脑。通过解决肠道健康问题，很可能会直接或间接影响尿微生物群，这将给我们解决膀胱和肠道功能障碍和复发UTI的VUR患者胃肠道功能障碍提供另一个思路。

尽管人们普遍认为胃肠道微生物群参与药物代谢，在决定恶性肿瘤治疗反应方面具有不容忽略的作用，但新的研究发现，尿微生物群的变化与泌尿系统恶性肿瘤的发生、发展相关。研究者们推测这些微生物群的变化是膀胱癌、肾癌、前列腺癌的直接致病因素或辅助致病因素，这种促进作用可能在患者的童年时期就已经开始。虽然解决尿微生物群的问题不可能是治疗泌尿系统恶性肿瘤的唯一途径，但将来可能是预防恶性肿瘤的方法之一。

目前研究结果令人振奋，但仍应该保持谨慎，避免从目前的初步研究中得出结论。许多读者会思考一个问题：这些因果关系是真的吗？还是存在其他影响因素？比如有无抗生素接触史或其他潜在生物学差异？儿童患者还有其他影响因素，比如分娩方式、喂养方式和饮食结构，这都需要进一步探索。

目前的研究结果尚不适合常规临床应用，但它们确实引发我们对VUR、UTI和肾瘢痕等疾病的重新思考。患者的临床表现和影像学特征还将是最重要的临床证据。目前的研究可以丰富诊疗手段，降低患病率，减少患者接受侵入性检查、抗生素和外科治疗的概率。

点评：健康人群的尿液是“无菌”的，这种认识持续了一个多世纪。随着新的高通量测序技术和微生物组群研究的进步，研究者发现了健康人群尿路中有可变的微生物谱。通常被认为是无菌的泌尿道，现在被认为是健康个体中一系列微生物的宿主，这彻底改变了泌尿学研究领域对很多疾病的认知。与胃肠道、呼吸道等其他微生物生态位相比，泌尿道的生物量相对较低。目前鉴定出的种属可能构成尿微生物群的核心，这些尿微生物群对尿路感染作用的病理生物学机制尚不清楚。证据表明，尿微生物群中的共生物种，如乳酸杆菌，可能起到保护泌尿系统病原体定植的作用。目前尿微生物群与宿主关系的机制和基础生物学尚不清楚。

总之，一个复杂的微生物网络存在于每个人的泌尿道中。这一网络中的任何不平衡都可能导致下尿路症状的发展。最明显的是以往认为和微生物关系不大的功能性疾病，如间质性膀胱炎、膀胱过度活动症、神经源性膀胱、尿失禁和慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征等。他们的诊断均不包括细菌感染。有研究表明，与无症状健康志愿者的尿液相比，这些功能性疾病表现出特定主导型微生物组改变的特征。所以，对泌尿道微生物组日益深入的探索可能有助于加深对疾病的理解，并可能为疾病的优化治疗提供有力指导。