临床药师参与1例严重低血钾的新型隐球菌脑膜炎患者补钾治疗病例分析

耿 彪，党和勤，刘燕琳，周国庆，张颜波

(1.山东第一医科大学第二附属医院药剂科，山东 泰安 271000；2.山东第一医科大学第二附属医院神经内科)

新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcal meningitis, CM)是新型隐球菌感染脑膜(或脑实质)所引起最常见的中枢神经系统真菌感染性疾病。该疾病虽然患病率低，但病情重、病死率高，且临床表现与结核性脑膜炎相似，容易误诊，多继发于免疫缺陷、长期使用免疫抑制剂、艾滋病及长期化疗者，且以慢性、亚急性发病居多[1-2]。对于CM的治疗以两性霉素B为首选的抗真菌药物[3]，但该药物的应用过程中易发生肾功能损害、低钾血症等不良反应，而且一旦出现低血钾症状，极难纠正[4]，轻者四肢无力，重者可累及呼吸肌，导致心律失常、心搏骤停等。因此，上述不良反应若处理不当，会给患者带来严重后果。笔者参与了1例患者在应用两性霉素B治疗CM过程中，出现严重低血钾不良反应后，临床药师提供用药意见及合理的补钾方案的分析报告，为临床上述低钾血症不良反应的防治提供一定参考价值。

1 对象与方法

1.1对象 患者女性，49岁，身高 160 cm，体重60 kg。主诉因“头痛、头晕伴发热2周”入院。患者2周前吹风受凉后出现全身不适，次日清晨出现咽痛、流涕等上感症状。当晚头痛加剧，以前额及顶枕部为主，呈间歇性胀痛，伴头晕、恶心。自测体温37.6 ℃，自服“氨咖黄敏胶囊(1粒 tid po)及阿莫西林胶囊(0.5 g tid po)，疗程1周”效果不佳，头痛、头晕症状进行性加重，来我院进一步诊治。患者既往1年前诊断亚急性甲状腺炎，口服泼尼松片(5 mg qd po)治疗8个月。入院查体：患者意识清楚，构音清晰，精神萎靡，查体合作；体温 37.9 ℃，脉搏 76 次/min，呼吸 19 次/min，血压 160/91 mmHg；双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼震(-)。颈强直，双侧克氏征阳性；四肢肌力V级，肌张力正常，双上肢腱反射(++)，双下肢跟腱及膝腱反射消失；左侧Babinski征阳性，双侧深浅感觉对称，双侧指鼻试验正常。入院诊断：怀疑结核性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎可能。

1.2治疗过程 患者入院(第1-7天)体温在38.8～39.5 ℃，白细胞计数与中性粒细胞百分比偏高(见表1)，给予抗结核(异烟肼片0.3 g qd+吡嗪酰胺片0.5 g tid+利福平片0.45 g qd)、氟康唑注射液(0.8 g qd静脉滴注)抗真菌治疗；入院第7天新型隐球菌培养(+)，结合患者相关体征及脑脊液、血常规检查结果，确诊为新型隐球菌性脑膜炎。停用抗结核药物及氟康唑注射液，根据《隐球菌脑膜炎诊治专家共识》[5-6]给予两性霉素B(1 mg/d，隔日增加2 mg，直至42 mg/d)(患者体重60 kg，拟按照0.7 mg/(kg·d))联合氟胞嘧啶片(0.5g tid po)抗真菌治疗。

表1 患者住院期间主要辅助检验检查指标

入院第7～42天，除给予患者抗真菌治疗，并进行相应对症支持治疗：甲钴胺片(0.5 mg tid po)营养神经、泮托拉唑钠粉针(40 mg qd ivdrip 疗程10 d)抑酸保胃治疗。随着两性霉素B剂量增加，患者病情趋于稳定，体温、白细胞计数、中性粒细胞百分比、脑脊液常规逐渐恢复正常。

入院第42天，患者体温36.8 ℃，症状有所好转。检验指标：白细胞计数10.6×109/L，中性粒细胞百分比78.8 %，血钾2.64 mmol/L，血肌酐118.54 μmoI/L，尿素氮8.17 mmol/L。患者体温维持正常，头痛头晕相关症状明显好转，两性霉素B剂量为35 mg/d，患者出现肾功能损伤、低血钾不良反应，临床药师考虑不良反应由两性霉素B所致可能性大，根据患者情况建议医师维持两性霉素B 35 mg/d的剂量不再加量并予以积极补钾治疗(枸橼酸钾3 g tid po+氯化钾注射液1 g qd静滴)及肾炎四味片(4片 tid po)保肾治疗。

入院第45天，患者检验指标：白细胞计数9.6×109/L，中性粒细胞百分比76.1 %，血钾2.24 mmol/L，血肌酐123.34 μmoI/L，尿素氮8.45 mmol/L。检查心电图示QRS-T波群消失出现室颤。临床药师建议增大补钾剂量(枸橼酸钾4 g tid po+氯化钾注射液1 g qd)。

入院60天，患者体温维持正常，头痛相关症状完全好转。检验检查指标：白细胞计数8.26×109/L，中性粒细胞百分比67.3 %，血钾4.31 mmol/L，血肌酐126.77 μmoI/L，尿素氮9.03 mmol/L；新型隐球菌培养(-)；心电图示正常心电图。重新调整为初始补钾方案。

入院第70天后患者两性霉素B的应用达到有效疗程(≥8周)且连续3次脑脊液新生隐球菌培养(-)，患者病情好转予以出院。出院后继续口服氟康唑200 mg/d巩固治疗，建议疗程12周。患者出院 1 周后随访未出现其他不适，血钾复测正常，此次治疗取得了良好效果。患者住院期间血钾浓度变化及补钾剂量调整见表2。

表2 患者住院期间血钾浓度变化及补钾剂量调整

2 讨论

2.1两性霉素B与低钾血症的关联性评价 患者入院后出现低钾血症，考虑与应用两性霉素B导致不良反应关联性大，分析原因。

2.1.1时间与剂量的相关性 患者入院时查血钾无异常，入院第42天，应用两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗35 d后，查血钾2.64 mmol/L为中度低钾血症，考虑患者病情不予停用抗真菌药物，但两性霉素B不再按照之前给药方案继续加量，维持35 mg/d的给药剂量，同时给予补钾治疗。入院45 d ，患者血钾水平为2.24 mmol/L的重度低血钾且心电图提示出现室颤的严重不良反应。患者应用35 d上述抗真菌药物、氟胞嘧啶片每日剂量不变，两性霉素B的剂量持续增加，考虑与其剂量累积相关性大。

2.1.2两性霉素B引起低钾血症的证据支持 Deray[7]研究表明，其机制与长期应用两性霉素B引起肾血管收缩有关，导致肾缺血性损伤、远端小管膜内孔隙形成，使肾血流量减少，进而出现急性肾功能衰竭、尿失禁等；Yamazumi 等[8]研究表明，两性霉素B引起肾小管的酸中毒，加速钾的排泄。两性霉素B说明书指出：患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害，也可引起肾小管性酸中毒，低钾血症；日本说明书指出：研究556例患者出现低钾血症和血钾减少198例(35.6 %)。研究显示在应用两性霉素B治疗过程中出现低血钾的概率较高，是一种剂量依赖性的反应，出现严重低钾血症的概率为12 %～51 %[9-10]。刘晓东等[11]在关于两性霉素B不良反应的文献分析中汇总1977～2013年国内外相关研究显示应用两性霉素B发生低钾血症的患者为9.2 %；王学莉等[12]研究表明在两性霉素B抗真菌治疗过程中，剂量累计至500 mg以上时，易发生低钾血症。综合说明书及相关文献提示，两性霉素B导致该不良反应可能性大且与剂量成正相关。

2.1.3其他因素 患者前期饮食情况不佳，后期随着病情稳定，饮食均衡，钾的摄入量基本正常；患者未出现严重腹泻、呕吐等伴有大量消化液丧失的情况，无其他低钾相关性疾病；患者住院期间应用的药物(包括异烟肼片、利福平片、乙胺丁醇片、氟康唑注射液、氟胞嘧啶片、地塞米松磷酸钠注射液)说明书及文献未涉及低钾血症的不良反应或发生概率极低，且时间与剂量关联性不大。

综上所述，考虑该患者应用两性霉素B导致低钾血症不良反应可能性较大。

2.2患者补钾方案的合理性分析 根据《内科学》[13]指出：轻度缺钾(血钾3.0～3.5 mmol/L)需补钾100 mmol(相当于氯化钾8 g或枸橼酸钾11.5 g)；中度缺钾(血钾2.5～3.0 mmol/L)需补钾 300 mmol(相当于氯化钾24 g，枸橼酸钾34 g)；重度缺钾(血钾 2.0～2.5 mmol/L)需补钾500 mmol(相当于氯化钾40 g，枸橼酸钾57 g)。这些钾要分3～4 d补足，所以临床上有补钾 3、6、9 的学说：指的是轻度缺钾1天额外补充氯化钾3 g，中度缺钾1天额外补充氯化钾6 g，重度缺钾一天额外补充氯化钾9 g。

陈汉江等[14]研究表明：人体内98 %的钾离子存在于细胞内，缺钾首先表现为细胞内钾离子的丢失，早期细胞内的缺钾可能会被正常的血钾水平掩盖，因此对于长期应用两性霉素B的患者应在早期即开始补钾，早期补钾的剂量为4～6 g/d，而一旦已经发生低血钾，补钾的剂量则应>6 g/d。根据临床补钾原则、相关研究及患者血钾情况分析：患者入院42 d，血钾浓度为2.64 mmol/L，为中度缺钾情况，针对这一情况临床药师建议：患者目前抗真菌治疗有效，且两性霉素B未达到治疗总剂量，两性霉素B维持在35 mg/d，不再继续加量，积极给予患者补钾(表1)：枸橼酸钾3 g tid po+氯化钾注射液1 g qd静脉滴注，总计每日补充氯化钾剂量为7.62 g，密切监测患者血钾情况；患者入院45 d，血钾浓度降低至2.24 mmol/L，出现异常心电图，可能诱发患者心室颤动等严重不良反应，及时给予调整补钾方案：枸橼酸钾4 g tid po+氯化钾注射液1 g qd静脉滴注，总计每日补充氯化钾剂量增大至9.33 g。考虑患者需长期持续补充，暂定上述方案，密切监测患者血钾及相关生命体征，叮嘱患者多食用含钾丰富食物如海带、香蕉、葡萄干等。持续补钾15 d后，患者血钾持续升高至4.0 mmol/L，调整为最初补钾方案继续补钾，未再出现血钾降低。建议患者补钾方案维持到停药5 d后，此时发生低钾血症可能较低，且停药后仍需监测一段时间血钾水平。患者出院1周后回访，复测血钾正常范围，上述补钾治疗效果良好。

2.3临床药师对预防该不良事件的监护意见 应用两性霉素B治疗过程中低血钾不良事件的防治可从以下几方面预防：(1)两性霉素B从小剂量开始，逐渐加到维持剂量，滴速不宜过快；(2)定期监测电解质(尤其是血钾水平)、肝肾功能、心电图和血常规，注意可早期补钾的4～6 g/d预防低钾血症；(3)尽量避免合用其他增加肾功能损害及易导致低血钾的药物，若患者存在肝肾功能损伤可选用氟康唑，或使用两性霉素脂质体抗真菌治疗以减少肾毒性；(4)尽早补钾能够有效预防应用两性霉素B所产生的低钾血症[15]。

综上，本案例临床药师通过参与1例新型隐球菌脑膜炎患者应用两性霉素B出现严重低钾血症的不良反应的应对处理过程，针对患者情况，查找国内外相关文献与指南，从两性霉素B的应用剂量、应用剂型、给药途径等方面帮助医师制定个体化给药方案；同时密切监测患者用药情况，当患者出现严重低血钾情况，给予医师合理的补钾方案及抗真菌治疗建议，医师采纳药师建议，最后该患者达到了满意的治疗效果，临床药师在患者治疗过程中发挥了积极的作用。两性霉素B导致低血钾的发生率较高，而且一旦发生极难纠正[5]，因此本文的补钾方案在临床对上述不良反应防治带来一定参考价值。临床药师在参与临床实践时，应注意为患者提供个性化的用药监护，将药剂学、药理学等知识融汇应用，为临床提供更优质的药学服务。