甲状腺未分化癌合并乳头状癌1例

宗 雪,居红格，2

(1.包头医学院,内蒙古 包头 014010；2.包头医学院第一附属医院)

甲状腺未分化癌(aplastic thyroid carcinoma，ATC)又称为间变性癌或肉瘤样癌，是一种罕见的恶性肿瘤，约占甲状腺癌5 %-10 %,多见于50岁以上的女性。尽管罕见，但其高度恶性，很早发生转移和浸润周围组织，占甲状腺癌死亡的大多数。甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)在甲状腺癌中最常见，约占甲状腺癌93 %，女性患者多见，预后好，10年存活率超90 %。甲状腺未分化癌合并乳头状癌在临床较为罕见。现将本院收治的一例患者诊疗经过报道并文献复习，旨在探讨甲状腺未分化癌合并乳头状癌临床病理特征。

1 病例介绍

患者，男性，75岁，2个月前发现颈部肿物伴声音嘶哑，于门诊行喉镜检查示声带麻痹，未给予相关治疗。随后病情逐渐加重，肿物逐渐增大，并伴随进行性吞咽困难，需进流食。查体：甲状腺结节性肿大，左叶触及5 cm×5 cm包块，质硬，活动差，随吞咽活动，未触及颈部、锁骨上淋巴结。超声示(图1)：左叶实质内探及大小53.0 mm×52.4 mm×41.6 mm混合回声结节，其内可见微小及粗大钙化，下界达胸骨后，边界欠清晰，形态欠规则，CDFI：周边及其内可见血流信号。诊断为甲状腺左叶实性结节伴钙化，怀疑恶性变。CT示(图2)：左侧甲状腺可见一不规则软组织团块影，大小约4.8 cm×3.8 cm，边界不清，其内可见片状低密度影及点状高密度影，增强不均匀强化，气管受压右偏,颈部可见增多淋巴结。诊断为结节性甲状腺肿瘤，建议穿刺活检。于次日进行B超引导下甲状腺针吸活检。

图1 颈部超声提示53.0 mm×52.4 mm×41.6 mm混合回声结节

图2 颈部CT平扫提示不规则软组织团块影，大小约4.8 cm×3.8 cm，边界不清

2 病理检查

2.1甲状腺穿刺结果 镜检：大量坏死组织中可见异型细胞巢,部分区域呈乳头状，细胞异型明显，可见核分裂像(图3)。免疫表型：CK7、CK18均(+++)，CKPan(图5)、Vimentin(图6)、TTF-1均(++)，CKH(弱+)，NapsinA、PSA、CK20、CD56、Syn、CT(图4)、TG均(-)。诊断为上皮来源甲状腺恶性肿瘤，未分化癌不除外。

图3 肿瘤细胞异型明显，呈巢状，可见核分裂像

图4 肿瘤细胞CK7阳性，MAX-Vision法

图5 肿瘤细胞CKPan 阳性，MAX-Vision法

图6 肿瘤细胞Vimintin阳性，MAX-Vision法

临床医生基于病理诊断结果，并且患者已有严重吞咽困难，遂对甲状腺广泛切除，喉、食管、气管肿物剥离，解除压迫，缓解症状。送病理检查。

2.2全切甲状腺病理结果 眼观：不规则肿物8.0 cmx7.0 cmx4.0 cm切面大部分区域灰白质脆，部分区域灰红色出血(图7)。镜检：结构破坏，可见梭形细胞、上皮样细胞及大量多核巨细胞(图9)。梭形细胞排列成束状。部分区域可见乳头样结构(图8)。免疫表型:(乳头状区域)TTF-1(图12)、CK19、CKL均(++)，TG(局灶++)，Ki-67约15 %；(其余大部分区域)TTF-1( 散+)，CKpan(图10)、Calponin、CyClinD1、P53均(+)，Ki-67(图11)约60 %，TG、CD45、CD56、BCL-2均(-)。

图7 不规则肿物8.0 cm×7.0 cm×4.0 cm，切面灰白灰红色，质脆

图8 (乳头样区域)复杂分支状乳头结构，含纤维血管轴心，核呈毛玻璃样

图9 (巨细胞区域)大量奇异的单核和多核瘤巨细胞

图10 (巨细胞区域)肿瘤细胞 CKpan阳性，MAX-Vision法

病理诊断:(甲状腺左叶)未分化癌(巨细胞型)，肿瘤组织5 %为乳头状癌。

3 讨论

3.1流行病学与临床特征 甲状腺癌[1-4]是最常见内分泌系统恶性肿瘤，以老年女性多见，年龄中位数60岁，已成为女性五大常见癌症之一。甲状腺癌病理学分类包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)、甲状腺滤泡状癌(follicular thyroid carcinoma，FTC)、甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)、未分化甲状腺癌(aplastic thyroid carcinoma，ATC)、低分化甲状腺癌(poorly differentiated carcinoma，PDC)。其中，PTC比较常见，占甲状腺癌60 %～70 %，预后较好。ATC比较少见，易发生早期转移，并且几乎无法治愈，中位生存期仅为6个月。由于预后不良，因此占甲状腺癌死亡总数的40 %～50 %。肿物在短时间内迅速生长，引起相关症状主要与机械性压迫有关。压迫喉返神经导致声音嘶哑；压迫食管导致进行性吞咽困难；肿物迅速增大致肿物内出血坏死出现颈部疼痛；远处转移至肺，阻塞气管出现呼吸困难等症状。本例患者病情进展迅速出现声音嘶哑、吞咽困难症状，随访其生存期为4个月，与文献报道一致。

3.2组织学特征 ATC组织学特征[5-7]主要由梭形细胞、鳞状或上皮样细胞、多核巨细胞三种细胞组成。细胞之间有较明显的细胞异质性，构成三种不同表现形态。(1)肉瘤样形态：以梭形细胞和多核巨细胞为主，其中梭形细胞型大约占UTC患者50 %，巨细胞型占30 %～40 %。(2)癌样形态：以鳞状或上皮样细胞为主，占UTC患者不到20 %。(3)肉瘤与癌样混合形态。肿瘤细胞含有单个或者多个深染的细胞核，病理核分裂像多见，核仁不明显或突出。多核巨细胞含单个或多个怪异核，细胞质呈嗜酸性，常成片状或团块状分布。梭形细胞多呈束状分布。上皮样细胞呈实性巢状，细胞多边型，核大空亮，核仁明显，胞浆丰富。一般认为甲状腺未分化癌由分化较好的甲状腺癌转化而来，可见乳头状癌或者滤泡状癌的残留灶，伴有不同程度肿瘤坏死性区域。

3.3免疫表型 免疫组织化学研究表明[8-9]，ATC肿瘤细胞常表达细胞角蛋白(cytokeratin，CK)、波形蛋白(vimentin)、p53，而上皮膜抗原(epithelial membran antigen, EMA)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin，TG)、结蛋白(Desmin)、S-100、肌细胞生成素(Myogenin)、肌调节蛋白(MyoDl)和CD34常表达缺失，呈阴性，甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor 1, TTF -1 )30 %病例中可呈现低表达。肿瘤细胞Ki-67增殖指数为10 %～60 %。在36 %的肿瘤中PAX-8表达。本例患者CK、Vimentin阳性，TG阴性、TTF-1弱阳性，与文献报道一致。

3.4遗传学特征 多种基因突变可导致ATC的发生、发展。研究发现[9]ATC的侵袭和转移能力与BRAF基因突变密切相关，导致肿瘤向包膜外侵犯、远处转移和复发。ATC患者应用BRAF抑制剂(vemurafenib)可抑制肺转移。TP53基因在UTC患者中突变率为88 %，使肿瘤细胞停滞生长、增殖，促进肿瘤细胞凋亡、DNA修复。RAS基因在UTC患者中突变率为30 %，属于原癌基因，其突变导致表达产物RAS蛋白突变，抑制其内在GTP酶活性，引起细胞大量增值，发生恶性转化。PIK3CA基因在UTC患者中突变率为15 %，是细胞内v-p3k癌基因的同系物，其突变可引起PI3K催化活性增强，刺激下游的AKT，抑制细胞凋亡，促进肿瘤浸润。PTEN基因在UTC患者中突变率为10 %，是具有磷酸酶活性的抑癌基因，促进肿瘤细胞生长、增殖，引发肿瘤。

3.5鉴别诊断 ATC需要与下列疾病鉴别。甲状腺原发性非霍奇金淋巴瘤(B细胞来源)[10-12]：甲状腺内中至大的淋巴样细胞弥漫增生，部分大细胞核呈椭圆形或者空泡状，核染色质细腻，胞质少，嗜碱性，有2～3个靠近核膜的核仁。临床表现与UTC一致，但其肿瘤呈单克隆增生，呈现出瘤细胞大小和形态上的一致性，并且多合并桥本甲状腺炎以及间质纤维的改变。其免疫组化表型CK、CD20、CD79a、CD3、CD5常呈阳性表达。

甲状腺髓样癌：癌细胞呈圆形、多角形或梭形。核圆型或卵圆形，核仁不明显，核分裂像罕见。常排列成片状、巢状或滤泡样结构，有不等量的纤维组织分隔。细胞之间和间质内可见大小不等淀粉样物质沉积，其免疫表型CT、降钙素calcitonin常呈阳性表达。

甲状腺血管肉瘤[14]：部分肿瘤细胞呈圆形上皮样，部分呈梭形、多角形，胞质嗜酸性明显，细胞核染色质边集呈空泡状，核仁明显。肿瘤细胞异型性显著，可见较多核分裂象，病理性核分裂象易见。其免疫表型CD31、CD34、FLI-1常呈阳性表达。

甲状腺横纹肌肉瘤[15]：瘤细胞较小，圆形、椭圆形或梭形，核大深染，细胞质少，可见散在横纹肌母细胞。其免疫表型desmin、myogenin、MyoD1常呈阳性表达。甲状腺平滑肌瘤[16]：梭形细胞排列成束状，中等大小，杆状核，核异型性不明显。其免疫表型SMA、desmin、vimentin常呈阳性表达。

3.6治疗方法 目前，超声引导下细针穿刺细胞学检查(fine needle aspiration cytology，FNAC)已成为术前诊断甲状腺癌最可靠的方法之一，病理为术中、术后诊断金标准，免疫组化辅助病理诊断[4，6]。治疗方法包括外科手术切除，外部放疗和细胞毒性化学疗法[13]。手术切除可延长患者存活周期，术后辅助以放疗或化疗是目前临床一线治疗方案。放疗可以降低局部区域的压迫症状，但对患者的生存率尚无影响。有研究证明使用45Gy-50Gy放射剂量有助于肿物的根治性切除，并且40Gy以上放射剂量可使患者生存期延长1年。化疗药物包括紫杉烷类(紫杉醇或多西他赛)，蒽环类(阿霉素)和铂类(顺铂或卡铂)。阿霉素已成为治疗UTC的关键药物，但其在晚期ATC患者(IVB期)中的疗效低于20 %。有研究证明阿霉素联合紫杉醇或顺铂比单独使用阿霉素更有效。此外在另一项研究中发现单独使用紫杉醇可使患者症状缓解率达53 %。尽管这些治疗方法可以延缓疾病的进程，但为了提高患者生存率，降低死亡率，新的治疗方法仍需探索。