妊娠滋养细胞肿瘤发生严重化疗不良反应1例分析

王艳婷，苏雅拉，毛建英，王 芳

(1.内蒙古自治区人民医院，内蒙古 呼和浩特 010020；2.内蒙古国际蒙医医院)

妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease，GTD)是一组原发于子宫胎盘组织的肿瘤，具有独特的发病机制，即由具有局部侵袭性或转移潜能的妊娠组织发展而来的母体肿瘤[1]。GTD分为良性葡萄胎及恶性妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)。GTN是目前国际妇产科联盟(FIGO)和国际妇科肿瘤协会(ISGC)认可的唯一可以没有组织病理学证据就能进行临床诊断的一种妇科恶性肿瘤[2]。GTN治疗以化疗为主，手术及放疗为辅的综合治疗方案[3]。FIGO预后评分系统是基于可预测GTN单药化疗耐药的危险因素进行评分，包括低危GTN(<7分)和高危GTN(≥7分)。低危型首选单药化疗；高危型首选联合化疗方案[4]。联合化疗方案主要有以下4种：(1)FAV方案：长春新碱联合氟尿苷(或氟尿嘧啶)联合放线菌素-D；(2)FAEV方案：长春新碱联合氟尿苷(或氟尿嘧啶)放线菌素-D联合依托泊苷；(3)EMA/CO方案：放线菌素-D联合依托泊苷联合甲氨蝶呤/长春新碱联合环磷酰胺；(4)EMA/EP方案：放线菌素-D联合依托泊苷联合甲氨蝶呤/依托泊苷联合顺铂[5]。因治疗GTN时化疗药物用药量接近于中毒剂量，所以化疗药物不良反应严重时甚至致命[6]。我院于2020年8月治疗1例妊娠滋养细胞肿瘤患者，进行FAV化疗1个疗程后出现严重化疗不良反应和重症感染，现将该病例报告如下。

1 临床资料

患者女性45岁，因妊娠滋养细胞肿瘤、肺转移住院。既往剖宫产病史1次。已婚，孕8次，产2次。1996年自然分娩1次，2013年剖宫产1男婴，2004年及2010年各人流1次；2015年3月因稽留流产清宫1次，2015年8月因稽留流产清宫1次，2017年因稽留流产清宫1次。患者诊断妊娠滋养细胞肿瘤Ⅲ期：8分，于2020年8月14日～19日给予FAV化疗1个疗程，具体药物：化疗第1天为长春新碱2 mg，第1～6 d为氟尿嘧啶24.56 mg/(kg·d)联合放线菌素-D剂量4.91μg/(kg·d)。化疗期间患者体重无下降，化疗第4天开始出现恶心、呕吐及1处口腔溃疡，应用生理盐水加利多卡因漱口治疗；化疗第5天出现双上肢及面颈部皮肤瘙痒伴红疹(图1)。化疗结束后患者逐渐出现唇炎、咽炎，口腔溃疡加重，恶心、呕吐，腹泻，骨髓抑制，贫血，继发感染等严重不良反应。

图1 患者面部皮疹及唇炎

患者于化疗后第2天开始出现严重腹泻，最多每日腹泻12次，根据国际抗癌协会的化疗相关性腹泻(chemotherapy induced diarrhea，CID)分级，最终评定为CID4级。应用益生菌调节肠道菌群，口服易蒙停止泻治疗，同时加用阿嗪米特促进肠道功能恢复。患者口腔炎导致长期进食差，腹泻加重，热量缺乏，进行抑酸、完全肠外营养支持、适当利尿等支持治疗。腹泻持续14 d后缓解，期间大便培养查到假丝酵母菌，加用口服伏立康唑抗真菌治疗。

患者化疗后持续监测血常规变化。于化疗后第7天患者粒细胞和血小板出现下降，应用每日注射重组人粒细胞刺激因子300μg升白细胞治疗，期间注射1次聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液6 mg，同时每日注射人促血小板生成素15 000单位，间断输注血小板及冷沉淀。化疗后第15天患者粒细胞、血红蛋白及血小板出现最低值，血常规：白细胞0.35×109/L，中性粒细胞0.09×109/L,血红蛋白62 g/L，血小板9×109/L。经上述治疗及输血后，患者于化疗后第19天骨髓抑制好转。骨髓Ⅳ度抑制共持续10 d。

患者于化疗后第3天因严重腹泻开始给予三代头孢类抗生素(头孢他啶)预防感染，共9 d。于化疗后第13天出现严重的骨髓抑制伴有发热，体温达38.4 ℃，查CRP：132.96 mg/L，PCT：8.9 ng/mL，可能为血液感染，更换抗生素为抗菌谱更广泛的舒普深。2020年9月14日患者突发高热，精神差，体温高达40.3℃，意识清晰，双肺呼吸音清，未闻及啰音，腹软，无压痛、反跳痛。四肢活动正常。血常规：白细胞25.48×109/L，中性粒细胞比值92.3 %，血红蛋白107g/L，血小板239×109/L，C反应蛋白132.8 mg/L。降钙素原13 ng/mL。复查肺CT提示：双肺多发结节较前缩小，双侧胸腔积液伴双肺下叶膨胀不全，细支气管炎。考虑患者为肺感染，合并脓毒性休克。应用美罗培南联合伏立康唑分散片抗感染治疗14 d，替考拉宁治疗7 d。9月18日血培养回报：大肠埃希菌，对美罗培南敏感。患者38 ℃以上高热持续2周。之后转为间断低热，体温波动在35～38 ℃。10月14日患者因持续低热和腰痛转诊于北京协和医院，查心率107次/min，血压95/62 mmHg，呼吸17次/min，血氧饱和度96 %，测体温37 ℃，全身骨显像提示右侧骶髂关节、双侧耻骨、坐骨、双侧髋关节、双侧膝关节见异常放射性增高或浓聚区。就诊于感染科考虑骨盆骨髓炎，菌血症,给予第四代头孢菌素头孢吡肟2 g每12 h抗感染治疗，并确定总疗程8周。患者静滴头孢吡肟7 d后体温恢复正常，状态好转。11月2日行骨髓穿刺活检，病理回报：(骨髓)少许骨及骨髓组织，组织中造血组织与脂肪比例大致正常，造血组织中粒系与红系比未见特殊，巨核细胞可见；可见散在淋巴细胞及浆细胞浸润。支持骨髓炎诊断，排除滋养细胞肿瘤骨转移。抗感染治疗8周后患者无特殊不适，复查血常规、降钙素原、血HCG均在正常范围，好转出院。

2 讨论

GTN是一类高度恶性肿瘤，病情发展迅速以至于早期便出现肿瘤转移。主要治疗原则为早发现、早治疗。治疗方案以化疗为主，手术及放疗为辅的综合治疗。

化疗药物中以氟尿嘧啶和放线菌素-D疗效较好，且不良反应较轻，常作为首选药物。氟尿嘧啶是细胞周期特异性药物，主要作用于S期；而放线菌素-D则为细胞周期非特异性药物，作用于DNA-RNA-蛋白质的生成过程。一般认为氟尿嘧啶和放线菌素-D的骨髓抑制不良反应较轻，但如二者合并应用，则血象下降可能十分严重[6]。该患者出现严重的骨髓抑制可能是氟尿嘧啶与放线菌素-D的化疗不良反应叠加所致；二者均能引起口腔溃疡，但氟尿嘧啶所导致的溃疡主要在颊黏膜，而放线菌素-D导致的溃疡主要在舌边或舌根[6]。该患者同时出现颊黏膜和舌边口腔溃疡。

GTN采用氟尿嘧啶联合放线菌素-D双枪化疗容易发生胃肠不良反应，包括口腔溃疡、恶心、呕吐、腹泻、肝功能损害等，停药后3～7 d为反应高峰。尤其氟尿嘧啶类药物，易引起水样腹泻甚至发生假膜性小肠结肠炎，严重者可能会发生严重电解质紊乱，危及生命。有研究表明人群中诱发严重不良反应的遗传因素是二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD)的缺乏[7-8]。美国国立卫生研究院估计，由于DPD缺乏而导致的死亡人数约为每年1300人(5‐FU治疗患者的5%)[9-10]。DPD是由定位于染色体1p21-1p22区域的二氢嘧啶脱氢酶基因编码(DPYD)，包括23个外显子，转录为含1 025个氨基酸的蛋白。研究表明，c-Jun、c-Fos、PU.1等多种转录因子均可参与DPYD启动转录为DPD的过程[11]。标准剂量的氟尿嘧啶约80 %被DPD降解，如果DPD缺乏或活性降低，就会发生药物毒性过度暴露。本例患者的严重胃肠道反应不除外DPD缺乏所致，因临床检测手段有限，未行相关检查。已有研究表明，三醋酸尿苷(Uridine triacetate)能有效治疗因DPD缺乏导致的接受氟尿嘧啶后的严重不良反应，重在早期及时治疗[12]。但该药我国目前并未引进，国产药物自主研发尚在初始阶段。患者胃肠不良反应严重，无法进食时需行静脉营养补充能量，并维持机体内环境稳态，但对于危重患者，静脉营养需注意维持电解质及血容量平衡，避免危及心及神经系统等重要脏器。

骨髓炎是一种罕见但很严重的骨感染，经常影响成人的脊柱和骨盆[13]。骨髓炎的早期症状不典型且无特异性，包括低热、疲劳、体重减轻和骨痛等。因此，延迟的诊断往往会导致严重的并发症，如骨折、脓肿和菌血症等。本例患者的重症感染路径与大面积口腔溃疡的创面感染相关，细菌由溃疡面侵入机体，而大肠杆菌感染的原发部位通常是泌尿道或消化道，之后引起全身感染甚至败血症，继发骨髓炎。因此对于此类患者需加强口腔护理,如发生重症感染，需足量、联合、全程治疗。

总之，化疗对于妊娠滋养细胞肿瘤患者有利有弊，临床医师需对患者进行严谨的评估后慎重选择化疗方案，面对严重的化疗不良反应需早重视、早诊断，积极治疗，以避免出现致命的严重后果。