VPS13A基因突变致舞蹈病-神经棘红细胞增多症1例

吴宣岚 王秀红 吴胜军

患者女，30岁。因“口齿含糊伴口面部不自主动作3年，反复口腔溃疡发作，流涎4个月”于2020年11月13日入住浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科。患者1个月前曾前往上海虹桥医院诊治，考虑肌张力障碍，具体治疗不详，效果不佳。患者父母健康，均无神经系统疾病。体格检查：呼吸18次/min，脉搏85次/min，血压133/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），体温36.3℃。神志清，精神可，定向力可，脑膜刺激征阴性。双侧瞳孔等大等圆，直径3 cm，对光反应灵敏，眼球运动正常，未及眼震。双侧额纹对称，眼睑无下垂，闭目有力，双侧鼻唇沟对称。伸舌居中，口齿含糊，咽反射正常。口周不自主动作，舌头多发溃疡，抬头、转颈、鼓腹力量可，四肢肌力5级，肌张力正常。双侧指鼻试验、轮替试验、跟膝胫试验、闭目难立征、直线行走阴性。双侧浅感觉对称，深感觉正常。双侧浅反射正常，双侧腱反射++，双侧巴氏征阴性，脑膜刺激征阴性。垂体MRI、颅脑MRI、颅脑CT等影像学检查均未见明显异常。实验室检查：血红蛋白112 g/L，红细胞压积33.1%，红细胞计数为3.34×1012/L，棘形红细胞5%（图1，见插页），肌酸激酶 225 U/L，球蛋白 22.6 g/L，抗核抗体阴性，抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDAR）抗体检测示IgG阴性，叶酸3.66 ng/ml，糖类抗原CA724为69.81 U/ml，糖化血红蛋白（HbA1C）0.40%。基因测序：运用目标区域捕获高通量测序方法进行全外显子测序，测序发现患者VPS13A基因编码区第4370至4374号核苷酸缺失，导致第1457号氨基酸由异亮氨酸变异为精氨酸并产生新的阅读框，终止于其下游的第2号密码子处（图2），为移码突变；其他基因未见异常。诊断：舞蹈病-神经棘红细胞增多症（chorea-acanthocytosis,ChAc）。入院后予口服巴氯芬 5 mg（3次 /d）和氯硝西泮2 mg（1次/晚）缓解肌肉痉挛和焦虑症状；口服维生素B1片10 mg、维生素B2片5 mg（3次/d）改善口腔溃疡。治疗后患者肌肉痉挛症状较就诊前有所改善，于2020年11月19日出院，1个月后神经内科门诊随访，患者口腔溃疡症状有所改善，口面部仍有轻微不自主动作，嘱患者继续口服维生素B1和B2片，若有症状加重需及时入院治疗。

图1 患者血涂片棘形红细胞镜检结果（a：×400；b：×1 000）

图2 患者VPS13A基因突变位点周围序列及其表达氨基酸差异结果

讨论ChAc是一种临床罕见的以舞蹈样动作和外周血棘红细胞增多为典型特征的神经系统退行性疾病，发病年龄多在 20～30岁，发病率为（1～5）/10万。该病首先由Citchley和Levine发现并命名，因此又称Levine-Critchley综合征[1]。临床表现主要为口、舌、面不自主运动、进行性舞蹈样运动障碍、精神症状、认知功能下降以及其他多系统损害。因神经系统症状特异性差、外周血棘形红细胞易漏检等原因，目前国内关于该病的诊治和报道较少[2]。笔者回顾了该病例的临床症状、实验室检查、影像学检查、VPS13A基因突变情况等方面，为该病今后的诊治提供借鉴和思路。

前期研究发现神经棘红细胞增多症患者外周血棘形红细胞＞3%[3]。目前鉴于血常规仪器的局限性，导致棘形红细胞计数无特异性参数，极易漏检。因此临床医生现阶段应加强与实验室人员沟通，及时通过人工镜检降低该病的漏检率。本病例经临床医生与实验室人员沟通，涂片镜检患者棘形红细胞5%，根据其神经系统症状，可初步诊断神经棘红细胞增多症。

神经棘红细胞增多症包括麦克劳德综合征、类亨廷顿病2型、泛酸激酶相关的神经退行性和ChAc[4]。这4种疾病均表现为棘形红细胞增多，在临床症状、实验室检查及影像学表现上存在较多的重叠，鉴别诊断存在较大困难。前期学者研究发现ChAc患者肌酸激酶轻度增高[5]，本患者肌酸激酶225 U/L，轻度增高。

确诊ChAc的“金标准”为 VPS13A基因测序和 chorein蛋白定量检测[6]。ChAc为常染色体隐性遗传，9q21的VPS13A基因是目前公认已知的致病基因。该基因包括72个外显子，编码chorein蛋白[7]。基因突变导致chorein蛋白表达异常，而chorein蛋白参与了肌动蛋白的聚合反应，其功能障碍导致细胞膜破裂和棘形红细胞增多[8]。目前已报道VPS13A基因突变形式多样化，包括错义突变、无义突变、移码突变、缺失或插入突变等[9]。突变的多样性增加了ChAc诊断的复杂性。本研究患者VPS13A基因突变位点为c.4370_4374del，c.4370_4374del导致编码区第4370至4374号核苷酸缺失，从而导致第1457号氨基酸由异亮氨酸变异为精氨酸并产生新的阅读框，为移码突变，此突变改变了chorein蛋白的结构。因此本研究认为此移码突变是引起该患者神经系统症状的主要原因。关于该病的治疗，目前无特效药物，临床常用大量维生素以改变细胞膜流动性。

综上所述，本研究神经棘红细胞增多症患者的影像学检查虽未发现明显异常，但肌酸激酶增高，棘形红细胞5%，VPS13A基因c.4370_4374del，为移码突变，该突变改变了chorein蛋白的氨基酸序列和结构，进而诊断为ChAc。关于该患者的家系及其遗传状况，本研究后续将进行深入追踪报道。