婴幼儿肠道菌群的发育、成熟及影响因素研究进展

汪姝敏，翟齐啸

（江南大学食品学院，江苏 无锡 214122）

肠道微生物是人体重要的“微生物器官”，与宿主健康息息相关[1]。肠道菌群在新生儿出生后即存在，并随时间动态变化，直到3 岁左右其结构和组成才逐渐趋近于成年人，而后维持稳定[2-3]。因此，婴幼儿时期是肠道菌群发育和成熟的关键时期，这一时期肠道菌群的变化可能会对婴幼儿的生长发育、能量代谢、神经系统和免疫系统的成熟产生深远影响[4]。近年来，生命早期肠道菌群的建立机制已成为国内外研究者关注的热点。本文综述婴幼儿肠道菌群发育、成熟过程中其组成和功能的演变及影响因素，以期为通过调节肠道菌群来改善婴幼儿生长和发育的策略提供一定的理论参考。

1 婴幼儿肠道菌群的发育和成熟

2018年，Nature杂志的一项研究[5]分析了903 名婴儿从3 个月到46 个月肠道菌群的变化后发现，生命早期肠道菌群的演变过程可以大致分成3 个阶段，第1年是肠道菌群的发育阶段，第2年是过渡阶段，从第3年开始，肠道菌群逐渐稳定下来。本文引用该研究的观点，将婴幼儿肠道菌群的发育和成熟过程划分为3 个阶段（发育阶段、过渡阶段和稳定阶段）进行综述，探讨对象主要针对足月健康阴道分娩的婴幼儿。

1.1 发育阶段（第1年）

Stewart等[5]认为，出生后的第1年是婴幼儿肠道菌群发展的重要时期，称之为发育阶段，在此阶段肠道菌群的变化涉及婴儿肠道中可被检测到的所有菌门（放线菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门和拟杆菌门），而菌群多样性随时间延长呈现先减少后增加的趋势。

Nagpal等[6]分析76 名足月顺产新生儿的肠道菌群发现，出生第1天，肠道细菌以兼性厌氧菌（包括肠杆菌科、葡萄球菌属等）为主，部分新生儿（约21%）首次排出的粪便中也能检测到1 种或2 种双歧杆菌，涉及长双歧杆菌长亚种、短双歧杆菌、链状双歧杆菌或两歧双歧杆菌，但是仅在3%的新生儿中双歧杆菌为优势菌属。最先进入新生儿肠道的这些细菌主要是由母亲分娩时传播的，有研究表明，来源于母亲粪便的菌群占新生儿肠道菌群丰度的22.1%，其次为阴道（16.3%）、口腔（7.2%）和皮肤（5.0%）[7]。但也有研究者认为，早在胎儿娩出前，母体的肠道微生物就已经通过血液传递到胎儿体内[3,8-9]。Jiménez等[10]将基因标记过的屎肠球菌经口服给予怀孕小鼠，结果该菌在羊水和胎粪中均被检测到。此外，出生1 d的新生儿肠道菌群多样性较高，但其在随后1 周内下降[7]。胎儿娩出后，来自母体及其他环境的微生物快速涌入体内，因而肠道菌群多样性较高。但随着时间的推移，源自母亲阴道、口腔和皮肤的典型细菌丰度下降，还有一些细菌仅在新生儿肠道中短暂存在，如腐烂别样杆菌、无害梭菌和产黑普氏菌等，这些细菌可能不适应或不适合在新生儿肠道定植，容易丢失或被替换，从而导致肠道菌群多样性降低[7]。

Hesla等[11]的研究表明，在1 周龄时，新生儿肠道菌群的主体已由兼性厌氧菌转变为严格厌氧菌，阴道分娩的新生儿肠道菌群以高丰度的双歧杆菌和拟杆菌为特征。双歧杆菌和拟杆菌等肠道共生菌的大量繁殖有助于减少病原菌定植的机会。其中，双歧杆菌不仅可以借助自然分娩过程（母体肠道双歧杆菌）实现母婴传递，还可以通过哺乳过程（母乳双歧杆菌）传播[12]。此外，母乳中的低聚糖混合物，如母乳低聚糖、低聚半乳糖，能够促进双歧杆菌的生长[13]。类似地，拟杆菌也含有相关酶来分解母乳低聚糖并转化为能量，促进自身生长[14]。同时，该时期新生儿肠道菌群基因组中合成或代谢VK2、VA以及B族维生素（VB6、VB7、VB9等）的基因十分丰富，这与特定维生素产生菌的丰度相关，例如，VK2合成基因的水平较高可能与拟杆菌和大肠杆菌/志贺菌高丰度有关[15]。VK2对于骨骼和心脏健康非常重要，VA与视觉、骨骼和牙齿等的几个重要发育过程有关，VB9是参与DNA合成和修复的必需B族维生素之一[16-17]。值得一提的是，一些新生儿肠道菌群的主体由兼性厌氧菌向严格厌氧菌转变发生的时间也可能出现在1 周龄之后，Tsukuda等[18]分析12 名健康、足月、阴道分娩新生儿的肠道菌群发现，优势菌群从肠杆菌目转变为双歧杆菌目发生在3 d到6 个月不等（中位数为0.6 个月）。

在出生后的第1个月，婴儿肠道菌群的多样性较1 周龄时增加。随着母乳的摄入和婴儿肠道氧化还原电位的降低，初始定植的兼性厌氧菌，如肠杆菌、大肠杆菌/志贺氏菌等逐渐减少，双歧杆菌数量增加（平均占整个婴儿肠道菌群的37%）并成为婴儿肠道中的优势菌属[19-20]。Lee等[21]通过焦磷酸测序法分析韩国产后1 个月婴儿的粪便样本，结果显示，长双歧杆菌婴儿亚种、唾液链球菌和格氏乳杆菌的含量占母乳喂养婴儿肠道菌群的93.8%，特别是长双歧杆菌婴儿亚种，其数量在母乳喂养婴儿肠道内更丰富。双歧杆菌为婴儿提供多种健康益处，包括改善肠道屏障功能、抵御肠道致病菌及促进免疫和胃肠系统的发育等[22-23]。Nagpal等[6]发现，婴儿粪便中双歧杆菌的含量与琥珀酸含量呈负相关。作为肠道细菌代谢碳水化合物的中间产物，琥珀酸通常不会在健康人肠道中大量积累，但其含量会在高脂饮食人群的粪便中增加，过量积累可能会对结肠黏膜和免疫反应产生负面影响[24-25]。双歧杆菌可能是通过抑制产琥珀酸的兼性厌氧菌（肠杆菌、肠球菌等）生长亦或通过将琥珀酸转化为葡萄糖、丙酸等物质来降低婴儿肠道中琥珀酸含量[6]。然而，Tsukuda等[18]的研究却得出了有差异的结果，该研究共分析1 070 份婴儿粪便，654 份婴儿粪便中双歧杆菌为优势肠道菌群，其中28.44%的样品特征为低醋酸盐和高琥珀酸盐含量，39.14%的样品特征为高乳酸和高甲酸盐含量，另外32.42%的样品特征为高丙酸盐和高丁酸盐含量。

世界卫生组织和联合国儿童基金会一致建议在婴儿6 个月前给予纯母乳喂养[26]。Hill等[27]的研究表明，在1～6 个月大的纯母乳喂养婴儿肠道中，放线菌门的主导地位非常明显，且主要由其门下的双歧杆菌组成，其次，拟杆菌和梭菌也是肠道菌群重要组成属，此期间婴儿肠道菌群组成和结构保持稳定，各个属的相对丰度没有发生明显变化。婴儿6 个月大以后，母乳喂养的减少以及饮食中固体食物的引入会导致双歧杆菌丰度减少，其丰度随固体食物逐渐加量而进一步减少，梭菌中也观察到类似的变化[28]。相比之下，拟杆菌则从此阶段开始在婴儿肠道中成为优势属，通常认为，拟杆菌与肠道更高水平的多样性和更快速的成熟有关[5,28]。毛螺菌科和瘤胃菌科的细菌在2 个月大婴儿肠道中几乎不存在，但从这个阶段开始，其相对丰度有所增加，最后稳定在12%～20%，阿克曼菌属和粪杆菌属也有同样的变化趋势[24]。这些细菌中多数能高效降解膳食纤维并产生短链脂肪酸，短链脂肪酸参与人体新陈代谢，能够给肠上皮细胞提供能量，增强肠道屏障作用并改善肠道免疫功能[29-31]。此外，研究还发现，在6 个月大的婴儿肠道中，代表成年人3 种肠型的核心属（普雷沃氏菌属、布鲁氏菌属和瘤胃球菌属）相对丰度较1 周、2 个月和4 个月大时显著增加，表明由此开始肠道菌群在向特定肠型逐渐发展[27]。

多数婴儿在1 岁左右完全戒断母乳，Maczulak等[32]的研究结果显示，此后肠道菌群更快速地成熟，且以厚壁菌门为标志，停止母乳喂养后，110 种肠道细菌（89 种来自厚壁菌门）的数量显著增加，其中，产甲烷菌（如甲烷短杆菌属）的数量在断奶后最先增加，其增殖需要严格的还原环境和富含复杂碳水化合物的饮食。甲烷短杆菌和脱硫弧菌等属的细菌是耗氢微生物，氢是大多数纤维分解菌（厚壁菌门和拟杆菌门最为常见）的主要代谢终产物之一，但是氢的积累会抑制细菌胞内氧化还原过程中辅酶的再氧化，最终抑制细菌的纤维发酵过程，因此，耗氢细菌的存在能够减少肠道中的氢含量，从而提高其他肠道菌的发酵潜力[33]。另外，Bäckhed等[16]通过宏基因组分析发现，与新生儿相比，1 岁大的婴儿肠道菌群含有丰富的复杂糖和淀粉降解相关基因，其与多形拟杆菌的丰度增加有关，这可能是由于该年龄段婴儿摄入高碳水食物的量增加了。最近，一项研究显示，即便是接受部分母乳喂养，婴儿肠道厚壁菌门细菌的发育也会受到抑制[34]。因此，有观点认为，婴儿肠道菌群的成熟是由母乳喂养的停止而不是固体食物的引入驱动的，且成熟的特征在于厚壁菌门丰度的增加[16,34-35]。

1.2 过渡阶段（第2年）

出生第2年是肠道菌群成熟的过渡阶段，在此阶段幼儿肠道中主要是变形菌门和拟杆菌门的细菌丰度发生显著变化，另外，菌群多样性也发生显著改变[5]。出生第1年，婴儿摄入的固体食物通常是水果和蔬菜，第2年开始逐渐转变为成人化饮食结构，以肉/鱼、水果、蔬菜、鸡蛋/豆类和米饭/面食为特征[36]。饮食结构的多元化可能是肠道菌群多样性发展的主要驱动力[37]。

出生第2年，幼儿肠道中毛螺菌科和瘤胃菌科细菌相对丰度增加，毛螺菌科相对丰度增加被认为是肠道菌群成熟（从婴儿态到成人态）的一个标志[38-39]。而属水平上，Matsuyama等[36]观察到，幼儿1～2 岁成长过程中，粪杆菌属是唯一丰度显著增加的属。粪杆菌属中的普拉梭菌也被认为是幼儿肠道菌群成熟度的指标之一[38-39]。普拉梭菌是健康成年人肠道中数量最多的细菌之一，占细菌总数的7%以上，也是重要的丁酸盐产生菌，能够为肠上皮细胞提供能量，还具有抗炎作用[40-41]。

一般来说，双歧杆菌的丰度在母乳喂养时期的婴儿肠道中更高，双歧杆菌群落随着幼儿年龄的增长而成熟，其丰度随之减少，然而，某些双歧杆菌的丰度在此期间却出现了增加，如青春双歧杆菌、长双歧杆菌和链状双歧杆菌[6,42]。

1.3 稳定阶段（第3年）

从出生第3年起，幼儿的肠道菌群进入稳定时期，通常在此阶段，菌群门水平上不会发生显著变化，其多样性也较稳定[5]。

在1 岁时，婴儿肠道菌群似乎已经具有成年人菌群应具备的主要功能，但是，直到3 岁时幼儿肠道菌群的组成和功能才逐渐趋于稳定[43]。Roswall等[44]分析471 名儿童从出生到5 岁的肠道菌群发现，1 岁婴儿肠道中拟杆菌属的相对丰度最高，3 岁时，其相对丰度仍然保持较高水平。该研究还发现，一些在成年人肠道中非常丰富的菌属，如粪杆菌、罗斯氏菌、阿克曼菌、普雷沃菌和瘤胃球菌，也在1 岁婴儿肠道中普遍定植，且随着婴幼儿年龄的增长，其相对丰度在3 岁时进一步增加。该阶段，根据普雷沃菌属、双歧杆菌属和拟杆菌属的丰度差异可以将幼儿肠道菌群分为3 个类型：第1种类型中拟杆菌属、粪杆菌属和罗斯氏菌属的丰度较高；第2种类型中普雷沃菌属的丰度较高；第3种类型以双歧杆菌属为主，同时定植时间较晚的菌属，如甲烷短杆菌属的丰度也较高[35,45]。

此外，成熟的肠道菌群通常具有较高的多样性，3 岁幼儿肠道菌群的高多样性可能与甲烷短杆菌属、未分类的克里斯滕森菌科和未分类的瘤胃菌科细菌有关[44]。甲烷短杆菌属和克里斯滕森菌科的丰度增加有利于宿主代谢健康[46]，与身体质量指数和血脂水平呈负相关[47]。各年龄段人群（1 岁、3 岁、5 岁和成年人）肠道中活泼瘤胃球菌的丰度都与肠道菌群多样性呈负相关，一般而言，活泼瘤胃球菌的丰度随年龄增加而减少，其高丰度被认为是儿童和成年人肠道菌群未成熟的标志[44,48]。肠道菌群低丰富度和活泼瘤胃球菌高比例与代谢综合征[49]、肥胖[50]、心血管疾病[51]和炎性肠病[52]等疾病相关。

图1显示了出生后前3 年婴幼儿肠道菌群的组成、多样性及最常见细菌科（属）的相对丰度随时间的变化。

图1 出生后前3 年肠道菌群的组成和多样性变化Fig. 1 Changes in the composition and diversity of the intestinal flora in first three years of life

2 婴幼儿肠道菌群发育和成熟的影响因素

Wang Shaopu等[53]认为，新生儿首次接触微生物主要发生在胎儿娩出时，或者更具体地说是在羊膜破裂时，随即，肠道菌群的建立、发展和成熟/稳定过程也被触发。肠道菌群是由许多外在和/或内在因素共同塑造的。分娩方式（剖腹产或自然分娩）和喂养方式（母乳喂养或婴幼儿配方乳粉喂养）是肠道菌群发育的决定因素，且似乎具有长期影响[54-56]。另外，妊娠期、宿主遗传、药物/疾病等也是影响婴幼儿肠道菌群建立和发展的重要因素[13,57]。环境因素以及饮食/营养的选择和时机随后将继续引导肠道菌群的成熟/稳定[58]。

2.1 喂养方式

Stewart等[5]认为，出生第1年是婴儿肠道菌群发育的重要时期，喂养方式是这一时期影响肠道菌群发展的主要因素。无论是纯母乳喂养，还是与婴幼儿配方乳粉以及半固体/固体食物一起混合喂养，母乳的摄入都会对肠道菌群产生“双歧效应”[5]。母乳可以为婴儿提供一定量的细菌，数量多达8×105CFU/d（约800 mL/d），因此，母乳也是肠道最早定植细菌的来源之一[59-60]。一项涉及超过100 对母婴的研究表明，母乳喂养的新生儿在出生后30 d内有28%的粪便微生物与母乳共有[34]。

属水平上，母乳的摄入与双歧杆菌的相关性（正相关）最为密切[5]。Hesla等[11]发现，6 个月大的婴儿中，纯母乳喂养的婴儿肠道中双歧杆菌丰度最高，其次是部分母乳喂养的婴儿，而非母乳喂养的婴儿肠道中最低。种水平上，母乳的摄入与121 种细菌显著相关，与婴幼儿配方乳粉喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿肠道中两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、齿双歧杆菌、鼠李糖乳杆菌和表皮葡萄球菌等的丰度较高，大肠杆菌、纳西利斯泰泽菌、缓慢爱格士氏菌、扭链瘤胃球菌和罗斯拜瑞氏菌等的丰度较低[5]。双歧杆菌属和乳杆菌属的细菌存在于母乳中，葡萄球菌属的细菌定植于乳晕皮肤上，这些细菌在哺乳过程中可以直接从母体传递到婴儿体内[34,61-62]。双歧杆菌和乳杆菌使得肠道微环境中pH值降低，短链脂肪酸含量增加，有利于抵御外来病原微生物入侵及抑制肠道内有害细菌生长[63-65]。值得注意的是，与其他种双歧杆菌相比，长双歧杆菌与母乳喂养似乎没有显著相关性，但是保持较高的相对丰度。事实上，长双歧杆菌高丰度在母乳喂养婴儿中主要由长双歧杆菌婴儿亚种贡献，其能够高效利用哺乳动物源低聚糖，尤其是人乳低聚糖，而在非母乳喂养婴儿中主要与长双歧杆菌长亚种有关，其能够高效利用植物源低聚糖[66]。

除了上述提到的人乳低聚糖，母乳中还存在一系列具有生物活性的物质，如乳铁蛋白、分泌型免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）抗体、溶菌酶和糖巨肽，能够有针对性地调节肠道菌群，为逐渐成熟的婴儿肠道营造最适宜的微环境（表1）。此外，哺乳方式（直接哺乳或乳汁吸出喂养）也会导致传递给婴儿的母乳菌群产生差异，相比之下，吸出的母乳中潜在致病菌增加，双歧杆菌减少[67-68]。另外，母乳的泵吸、贮藏（如冷冻、解冻）和加热等过程也可能会降低母乳菌群的活性[69]。

表1 母乳成分对婴儿肠道菌群的影响Table 1 Effect of breast milk composition on the intestinal flora of infants

母乳对婴儿肠道菌群多样性方面也有影响，由于双歧杆菌在母乳喂养的婴儿肠道中占主导地位，因此在肠道菌群建立过程中，菌群多样性指数大小为：纯母乳喂养婴儿＜部分母乳喂养婴儿＜非母乳喂养婴儿[5,19-20,28]。随着婴儿的成长，饮食中固体食物的比例逐渐增加（母乳的比例逐渐减少），双歧杆菌的优势地位随之减弱，部分母乳喂养婴儿和非母乳喂养婴儿之间的肠道菌群香农多样性指数随着时间推移呈现相似趋势[34]。

停止母乳摄入会对1 岁婴儿肠道菌群组成产生重大影响，使其转变为富含拟杆菌属、嗜胆菌属、罗氏菌属、梭菌属和丁酸弧菌属的成年化组成，相比之下，接受部分母乳喂养的同龄婴儿肠道菌群仍然以母乳相关细菌属为主，包括双歧杆菌、乳杆菌、柯林斯菌、巨球型菌和韦荣氏球菌[16,82]。然而，母乳喂养时间并不是越长越好，过长时间的母乳喂养（超过30 个月）会造成“肠道菌群过渡阶段”的延迟，进而肠道菌群的成熟也发生延迟[5]。

2.2 分娩方式

近年来，剖腹产率一直稳步上升，在欧洲，25%的孕妇通过剖腹产方式进行分娩，该数值在北美为32%，南美为41%，亚洲为19%，非洲为7%，全球平均为19%[83]。自然阴道分娩的新生儿肠道菌群与母亲阴道菌群类似，而剖腹产新生儿肠道菌群更接近母体皮肤菌群[84]。Backhed等[16]的研究显示，剖腹产新生儿中，初始定植的肠道菌群只有41%在母体粪便中被检测到，而在阴道分娩新生儿中为72%。

门水平上，剖腹产新生儿肠道菌群厚壁菌门相对丰度较高，放线菌门较低，阴道分娩新生儿肠道菌群中放线菌门和拟杆菌门相对丰度较高，厚壁菌门较低[15]。属水平上，剖腹产新生儿最先接触的微生物主要来源于母亲的皮肤和/或周围环境，肠道优势细菌主要隶属于肠杆菌属、嗜血杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属和韦荣氏球菌属等，与之不同的是，阴道分娩新生儿最先接触的是母亲的产道和会阴区域，肠道菌群优势属为拟杆菌属、双歧杆菌属、副拟杆菌属和大肠杆菌/志贺菌属[23]。此外，剖腹产新生儿肠道菌群中拟杆菌和双歧杆菌母婴传递的几率较阴道分娩降低[16,85]。

分娩方式对肠道菌群组成和结构的影响主要发生在新生儿时期，出生1 周时，新生儿肠道菌群的构成差异最大；影响随后慢慢减小，在4 周龄时，同为母乳喂养的剖腹产新生儿肠道菌群逐渐变得与阴道分娩新生儿相似，在8 周龄时，相似度进一步增加，在3～5 岁儿童中，分娩方式对肠道菌群的影响已基本消退[27,44]。

2.3 出生胎龄

出生胎龄也是影响新生儿肠道菌群建立的重要因素。La Rosa等[86]分析58 名早产儿（23～33 周）的共计922 份粪便样本，结果表明，早产儿肠道菌群的发展具有一定规律，早期芽孢杆菌纲的细菌占主导地位，而后以γ-变形菌纲为主的专性厌氧菌增多，出生3～12 周后（纠正胎龄33～36 周）肠道中梭菌纲的细菌最为丰富。另有研究表明，与足月儿相比，早产儿肠道细菌的种类减少10 倍，此外，双歧杆菌、拟杆菌、链球菌和奇异菌等属相对丰度较低，一些兼性厌氧菌相对丰度较高，这可能会延迟早产儿免疫系统的成熟[87-88]。早产儿肠道中潜在致病菌，如艰难梭菌、肺炎克雷伯菌等的存在较足月儿更普遍，相对丰度更高[88-89]。早产儿肠道菌群的特点以及不成熟的免疫系统和胃肠道发育，可能增加了新生儿坏死性小肠结肠炎的易感性，这是新生儿最严重的消化道急症，90%～95%发生于早产儿，且病死率高达20%～30%[90-91]。

除了早产本身造成的影响，早产儿往往还伴随着抗生素干预、母乳延迟或缺乏、剖腹产分娩及新生儿重症监护病房无菌环境暴露等，这些因素都会影响肠道菌群的定植和发育过程[27,92]。

2.4 抗生素暴露

药物的使用，尤其是抗生素，会对肠道菌群造成短期或长期影响[93]。Blaser等[94]认为，产前使用抗生素一方面会对母体肠道菌群及其代谢产物产生定向选择作用，直接影响母体传递给新生儿的细菌种类和数量，另一方面，抗生素能通过血液循环流入胎盘，胎儿体内残留的抗生素在胎儿娩出时会对初始定植的肠道细菌进行再次定向选择。接受产前抗菌预防的围产期妇女，其分娩的新生儿肠道菌群多样性降低，且出生后数周内，肠道菌群放线菌门、拟杆菌门和双歧杆菌属相对丰度保持较低水平，变形菌门、厚壁菌门和肠杆菌科相对丰度较高[95-96]。

抗生素施用于婴儿更是直接影响其肠道菌群的建立和发育。尽管不同研究结果因抗生素类型、剂量、用药方式和用药时间的差异有所不同（表2），但普遍研究证实，向婴儿施用抗生素会降低其肠道菌群的稳定性、多样性和丰富度，并增加变形杆菌门细菌（如肠杆菌科）丰度，导致促炎状态和细菌抗生素抗性基因的表达增强[28,97]。有研究者提出，抗生素会对婴儿肠道菌群造成短期及长期影响，某些抗生素（如美罗培南）比其他抗生素引起的变化更剧烈，而某些婴儿（如早产儿）的肠道菌群可能对抗生素更敏感[97]。同时，抗生素暴露也是艰难梭菌感染最重要的危险因素，此感染会导致肠道菌群紊乱，引起腹泻，严重者引发伪膜性肠炎，且常伴有中毒性巨结肠、肠穿孔、感染性休克等并发症，甚至最终导致死亡[98]。此外，抗生素暴露的婴儿肠道菌群的发育和成熟会出现延迟，在这种情况下，与接受抗生素治疗的成年人相比，他们肠道菌群的恢复更加困难并且需要更长时间[97,99]。

表2 不同抗生素对婴儿肠道菌群的影响Table 2 Effect of different antibiotics on the intestinal flora of infants

2.5 孕期饮食

研究表明，孕期妇女的饮食（即总热量摄入、常量营养素和微量营养素）能影响孕妇肠道菌群，进而影响其母婴垂直传递。例如，孕期高脂饮食的产妇分娩的新生儿肠道中乳球菌属、颗粒链菌属和肠球菌属丰度会增加，拟杆菌属、萨特氏菌属、副拟杆菌属和丛毛单胞菌属丰度会减少，这种菌群特征将持续到婴儿4～6 周大，甚至1 岁[105-106]。除了孕期饮食中脂肪含量，婴儿肠道菌群结构和组成也与母亲孕期摄入的乳制品、海鲜和水果等的含量有关。孕期水果摄入量与婴儿肠道菌群中双歧杆菌属丰度呈负相关，与梭菌科丰度呈正相关，孕期乳制品的摄入则增加婴儿肠道梭菌属的丰度[107]。

2.6 遗传

宿主-微生物组全基因组关联研究显示，遗传因素也会影响生命早期肠道菌群的组成和结构，不同种族人群拥有不同的肠道菌群特征，即使是保守的肠道细菌类群也有不同的丰度[108]。双胞胎婴儿比随机2 个婴儿的肠道菌群更相似，同卵双胞胎又比异卵双胞胎更相似[46,109]。Goodrich等[46]的研究表明，遗传因素对肠道菌群的影响似乎具有特异性，部分肠道细菌是可遗传的，例如，克里斯滕森菌科的细菌，而瘤胃菌科、毛螺菌科和拟杆菌门细菌的定植大多是由环境决定的。但是，成百上千种的肠道细菌以及人类基因的多态性使得宿主遗传学与肠道细菌之间的相互作用关系极其复杂，还需更多研究阐明这些可遗传肠道细菌的定植规律和发生机制[110]。

2.7 环境

新生儿所处的环境也是肠道细菌的自然来源。家庭成员使用共同的物品、接触共同的表面以及呼吸同一室内的空气都会增加细菌交换的可能性[111]。Song Sejin等[112]对60 个美国家庭的成员之间微生物共享性进行研究，结果显示，同一家庭成员的口腔、肠道和皮肤菌群组成比非家庭成员更相似。另外，有研究表明，在生命早期阶段，婴儿与毛茸茸的宠物/动物频繁接触或能增加肠道有益菌（如瘤胃球菌属和颤螺菌属）的定植机会，降低引发儿童过敏性疾病和肥胖症的风险[113]。

不同环境的婴幼儿肠道菌群组成存在差异，农村婴儿肠道菌群主要以拟杆菌门为主，城市婴儿则以厚壁菌门为主[114]。住在农场的儿童比去过农场但没有住在农场或从未去过农场的儿童具有更高的肠道菌群多样性，农场住宅中的细菌种类通常与牲畜家禽大棚中的相关[115]。这些结果进一步表明，环境暴露是生命早期肠道细菌定植的潜在途径。

2.8 婴儿饮食/营养

饮食/营养的选择和时机将继续引导婴幼儿肠道菌群的成熟及稳定。一项关于饮食对1～2 岁澳大利亚健康幼儿肠道菌群发育影响的研究表明，毛螺菌科、瘤胃球菌属和拟杆菌属中特定操作分类单元（operational taxonomic units，OTUs）丰度与未加工食品（如肉/鱼、水果等）摄入频率呈正相关，与加工食品（如加工肉类、休闲零食等）摄入频率呈负相关，而布劳特氏菌属和梭状芽孢杆菌属中特定OTUs丰度与饮食的关系正好与之相反[36]。

在生命早期进行有导向的膳食干预可能会促进特定有益肠道细菌的增殖，调节肠道菌群平衡，增强肠道屏障作用并促进肠道免疫成熟，为婴幼儿的健康和发育带来益处[29-31]。益生菌是一类对宿主有益的活性微生物，益生元是一些不被宿主消化吸收却能够选择性促进体内有益菌代谢和增殖，从而改善宿主健康的有机物质，在婴儿配方乳粉中添加益生菌或/和益生元是实现婴幼儿肠道菌群定向调控的方法之一[116]。例如，喂养含有罗伊氏乳杆菌DSM17938的配方乳粉的婴儿（4 月龄）粪便中乳杆菌数量显著增加，大肠杆菌数量及粪氨含量显著减少[117]。另一项研究则表明，益生菌和益生元（短双歧杆菌M-16V+低聚半乳糖+低聚果糖）强化牛乳能进一步增加幼儿肠道双歧杆菌的丰度，突出了益生菌和益生元在塑造婴幼儿肠道菌群方面的潜在用途[36]。

2.9 其他

孕期母亲体质量增长过量、肥胖以及糖尿病都会影响其后代的肠道菌群，造成菌群失调[118]。孕期压力（抑郁、焦虑、分娩恐惧等）水平较高的母亲，其后代肠道中潜在致病菌更多，如埃希氏菌属、沙雷氏菌属和肠杆菌属，而乳杆菌属、乳球菌属、气球菌属和双歧杆菌属较少[100]。孕期及哺乳期母亲补充益生菌及益生元能够促进特定益生菌在婴儿肠道定植，包括鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌、乳酸乳球菌等，同时增加肠道中双歧杆菌属和乳杆菌属的数量[119]。另外，地域因素也会影响肠道菌群结构和功能的塑造。De Filippo等[114]的研究表明，非洲西部国家布基纳法索1～6 岁儿童较意大利同龄儿童的肠道菌群物种丰富度更高，与纤维代谢相关的细菌数量更多。孟加拉国和美国的儿童之间肠道菌群也不同，孟加拉国儿童肠道菌群多样性更高，且普雷沃菌属、丁酸弧菌属和颤螺菌属的细菌含量更丰富[120]。

3 结 语

婴幼儿时期肠道菌群的定植、发育和成熟受多种因素影响。确定生命早期肠道菌群演变的规律和潜在机制及其对肠道功能和免疫发育的影响仍然十分重要。随着母婴肠道菌群研究的深入，如何通过个性化的干预措施（如添加膳食补充剂）调节妊娠期、哺乳期母亲及婴幼儿的肠道菌群，以达到最佳的肠道微环境稳态并最终减少婴幼儿、儿童甚至成年人罹患相关疾病的风险，是今后研究的新方向和新挑战。