肝硬化患者Child-Pugh分级与凝血4项、D-二聚体的关系*

蒙增萍， 翟丽琼， 李燚， 陈驰， 刘咏梅,**

(1.贵州医科大学附属医院 临床检验中心， 贵州 贵阳 550004； 2.贵州医科大学 医学检验学院， 贵州 贵阳 550025； 3.贵州中医药大学 基础医学院， 贵州 贵阳 550025)

肝硬化是由一种或多种病因长期、反复作用诱发的慢性、进行性、弥漫性肝损害，具有高发病率与高死亡率[1-2]。肝硬化患者早期无明显症状，后期常出现凝血功能紊乱以及消化道出血、肝性脑病、感染、腹水等严重并发症，威胁患者生命[3-5]。Child-Pugh分级是目前临床比较广泛用于肝功能评价的一个重要指标，积分越高，肝储备能力就越差，肝功能损害就越严重[6]。目前对肝硬化尚无特效的治疗方案，关键在于早期诊断，改善肝功能，积极控制病因，预防并发症[7]。单项或双项凝血指标可用于肝硬化患者出血风险评估，凝血酶原时间(prothrombin time ,PT)与国际标准化比值(international normalised ratio, INR)的比值和部分活化凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time , APTT)升高与肝硬化患者出血风险正相关[8]，凝血酶原时间比与血凝块波形分析则可作为一个简单的参数同时评估[9]。然而，多项凝血指标与不同程度肝硬化的相关性研究还较少，本研究通过回顾性分析肝硬化患者凝血4项和D-二聚体(d-dimer，D-D)数据，并结合目前国内外标准的Child-Pugh分级法，探求肝硬化Child-Pugh分级与凝血指标的相关性，以期为临床诊断和治疗提供实验依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019年6月—2020年12月就诊的肝硬化患者作为研究对象，要求符合：(1)我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中肝硬化的诊断标准[10]；(2)年龄12～80岁；(3)凝血4项、D-D及肝功能检查等证实为肝硬化。排除标准：(1)临床资料不完善的患者；(2)近2周使用影响凝血功能的药物；(3)合并严重的心脑血管、肝癌或其他恶性肿瘤、自身免疫性疾病及血液系统疾病等患者。共纳入肝硬化患者195例，男性152例、女性43例，年龄12～80岁、平均(53.62±11.19)岁。

1.2 研究方法

1.2.1临床资料收集 收集肝硬化患者初次入院时一般临床资料(年龄、性别、体质量指数、肝性脑病、腹部B超、饮酒史、吸烟史等)和实验室检查数据[包括凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、D-D、纤维蛋白(原)降解产物(fibrin degradation products,FDP)、白蛋白(albumin,ALB)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)]。

1.2.2Child-Pugh分级及分组 根据硬化患者初次入院时的临床指标，采用Child-Pugh分级法[11]从肝性脑病、腹水、TBIL、ALB及PT等方面计算总分评价Child-Pugh分级与凝血4项、D-D的关系，规定总分5～6分、7～9分及10～15分分别为A级(A组)，B级(B组)及C级(C组)。

1.3 统计学分析

采用易侕统计学软件(http://www.empowerstats.com)及R软件包(http://www.R-project.org)进行数据分析。连续变量采用表示，分类变量采用频率或百分比表示；采用单因素方差分析和卡方检验比较组间差异，使用线性回归模型(未经调整、微调整及完全调整模型)评估凝血4项和D-D与Child-Pugh分级之间的相关性，采用分层线性回归模型进行Child-Pugh分级与D-D关系的亚组分析；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

195例肝硬化患者分为A组49例、B组84例及C组62例，3组肝硬化患者年龄、TBIL、有无肝性脑病、有无腹水等方面比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，但体质量指数、性别、吸烟史、饮酒史及FDP等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 各组肝硬化患者的临床特征Tab.1 Clinical characteristics of patients with cirrhosis in each group

2.2 Child-Pugh分级与凝血4项、D-D的关系

结果显示，以未调整模型为例，B组、C组肝硬化患者PT分别较A组升高2.96 s、6.32 s，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组、C组肝硬化患者APTT分别较A组升高5.19 s、9.66 s，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组、C组肝硬化患者TT分别较A组升高1.52 s、2.83 s，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组、C组肝硬化患者FIB分别较A组降低0.37 s、0.67 s，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组、C组肝硬化患者D-D分别与A组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。不同调整模型间比较分析，变化不大。见表2。

表2 各组肝硬化患者Child-Pugh分级与凝血4项、D-D关系Tab.2 Association of Child-Pugh classification with 4 indexes of coagulation and D-D in each group

2.3 Child-Pugh分级与D-D的亚组分析

肝硬化患者Child-Pugh分级与D-D的关系分别进行年龄、性别、FDP、ALB、 TBIL、吸烟史及饮酒史等亚组分析。以Child-Pugh分级A组无饮酒史为基线，未调整模型中，在饮酒史有或无及未控制其它混杂因素的情况下，分析Child-Pugh分级与D-D的关系，无饮酒史中显示B组肝硬化患者D-D较基线减少0.04 mg/L、C组较基线增加1.55 mg/L，差异均无统计学意义(P>0.05)；有饮酒史中显示A组D-D较基线增加0.62 mg/L、B组较基线增加0.13 mg/L、C组较基线增加2.56 mg/L，差异均无统计学意义(P>0.05)。完全调整模型中，在饮酒史有或无及控制其它混杂因素情况下，分析Child-Pugh分级与D-D的关系，无饮酒史中发现B组肝硬化患者D-D较基线减少0.47 mg/L、C组较基线增加0.66 mg/L，差异均无统计学意义(P>0.05)，有饮酒史中显示A组D-D较基线减少0.64 mg/L、B组较基线减少1.78 mg/L、C组较基线增加0.08 mg/L，差异均无统计学意义(P>0.05)。其它混杂因素分析与上述饮酒史分析同理。见表3。

表3 肝硬化患者Child-Pugh分级与D-D的亚组关系Tab.3 Association of Child-Pugh classification with D-D subgroups

续表

3 讨论

肝硬化与机体凝血机制异常密切相关，凝血与抗凝系统的动态平衡被打破后，各种凝血因子(除Ⅳ因子和Ⅲ因子外)的生成及功能受损，纤溶酶原、抗凝因子的清除及灭活也受阻[12-13]。另外肝硬化患者维生素K吸收障碍，肝素酶合成减少，使得血浆中肝素水平异常升高，加重体内凝血紊乱，用血浆凝血因子含量可反映肝功能障碍的严重程度[14-15]。单一指标难以说明肝硬化出血和止血风险以及严重程度之间的关联[16]，凝血4项指标能够更全面地了解肝硬化患者的凝血因子状况。

有研究对肝硬化患者凝血4项指标进行检测，结果表明肝硬化患者凝血功能和病情严重程度呈正比关系[17-18]。本研究结果显示，PT、APTT及TT随肝硬化患者Child-Pugh分级的增高而延长，FIB则呈现相反趋势，研究结果与马少康[19]研究结果一致。同时，本研究在不同调整模型中重复分析发现凝血4项指标变化不大，提示在排除患者本身疾病及生活习惯等因素的情况下，凝血4项指标与肝硬化Child-Pugh分级之间存在稳定关系。由于PT与APTT能够分别反映外源性和内源性凝血功能，即能够提示不同的凝血因子的活性变化；TT可作为肝硬化患者病情预后预测的敏感指标，反映患者血浆内肝素与类肝素抗凝物质的水平；FIB在患者肝功能受损时合成障碍，血浆中FIB含量通常会降低[20-23]。

血浆D-D的异常升高能反映机体凝血和纤溶系统的过度激活，可作为机体内高凝状态和纤溶亢进的分子标志物之一，对肝硬化患者病情严重程度的预测有重要的临床价值[24-26]。李志林等[27]对血浆D-D与肝功能分级进行了关联分析，结果表明随着肝功能分级升高，肝功能损害越严重，D-D水平表达也明显增加；徐静等[28]研究肝硬化患者血浆D-D水平与Child-Pugh分级呈正相关。本研究通过线性回归及亚组分析后，结果显示D-D与肝硬化患者Child-Pugh分级之间无相关性，与上述结果不一致，可能是因为本研究为回顾性分析，选择患者时存在偏倚，同时样本量较少、未进行大样本分析造成结果偏差；另外，肝硬化发生病因的不同也可能造成结果差异。因此，后期研究中可进一步扩大样本量、按病因分类等方法分析来确保研究结果的真实性和可靠性。

综上所述，本研究结果表明肝硬化患者APTT、PT及TT水平明显增高，FIB水平明显下降，且与肝功能Child-Pugh分级密切相关。因此，可考虑通过对各凝血指标的检测来反映肝硬化患者病情严重程度，从而为临床诊断和治疗提供了一定的理论依据。