马来酸桂哌齐特联合甲磺酸倍他司汀对后循环缺血性眩晕患者的治疗效果

高博， 吕涛， 唐琴， 白洁

(1.延安大学附属医院 神经内科， 陕西 延安 716000； 2.榆林市第一医院 神经内科， 陕西 榆林 718000； 3.新疆维吾尔自治区人民医院 放射影像中心， 新疆 乌鲁木齐 830001； 4.华北理工大学附属医院 神经内科， 河北 唐山 063000)

后循环缺血性眩晕是临床常见的脑血管疾病，不仅影响患者生活质量，而且易增加脑卒中发生风险[1]。后循环缺血性眩晕临床症状主要表现为视觉障碍、眩晕、耳鸣、呕吐、肢体麻木及行走不稳等，多发于中老年群体[2-3]；其发病机制与大动脉狭窄、血管闭塞引起的低灌注及血栓形成有关，病理上表现为动脉粥样硬化改变，包括椎基底动脉血栓栓塞、椎基底动脉系统缺血等[4-5]；临床以改善后循环缺血症状、增加血流灌注为原则，多采用抗血小板聚集、降脂、稳定斑块及保护神经等疗法[6]。目前，临床有关天麻素联合甲磺酸倍他司汀、强力定眩片联合甲磺酸倍他司汀片、马来酸桂哌齐特以及马来酸桂哌齐特联合天麻素注射液应用于治疗后循环缺血性眩晕的研究较多，但尚无马来酸桂哌齐特联合甲磺酸倍他司汀应用于后循环缺血性眩晕的报道。因此，本研究对后循环缺血性眩晕患者进行分组，探讨马来酸桂哌齐特联合甲磺酸倍他司汀对后循环缺血性眩晕患者眼震电图、血小板衍生生长因子-BB(platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB)、一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)及经颅超声多普勒(transcranial doppler，TCD)的影响，为后循环缺血性眩晕的治疗提供参考，现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年10月—2020年10月收治的后循环缺血性眩晕患者作为研究对象，要求符合后循环缺血性眩晕的诊断标准[7]，且经电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)、核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)或TCD检查确诊；排除良性阵发性位置性眩晕等非后循环缺血所致眩晕者，排除合并严重心、肺、肝、肾等重要器官功能不全者，排除合并梅尼埃病、恶性肿瘤者，排除合并精神障碍、认知功能障碍或沟通障碍者，排除试验药物禁忌症及治疗依从性差者。共纳入后循环缺血性眩晕患者80例，男57例、女23例，年龄46～79岁、平均(61.35±11.39)岁，病程1～15 d、平均(5.85±1.48)d，轻、中及重度眩晕分别为13、37及30例，合并高血压59例、高脂血症53例、糖尿病39例及冠心病27例。所有患者按随机数字表法均分为对照组(甲磺酸倍他司汀片)和观察组(马来酸桂哌齐特注射液+甲磺酸倍他司汀片)，2组患者一般资料构成见表1。所有患者及家属均签署研究知情同意书。

水样总氮（TN）采用碱性过硫酸钾-紫外分光光度法测定；无机氮（DMN）采用AA3自动分析仪测定，由于稻田田面水中无机氮的主要形式是硝态氮和铵态氮，同时亚硝态氮质量浓度过小，可忽略不计（闫凤超等，2017），因此本文无机氮为硝态氮和铵态氮之和；有机氮为可溶性氮与无机氮之差，可溶性氮先过0.45 μm滤膜后（李瀚等，2015），再采用碱性过硫酸钾-紫外分光光度法测定。

1.2 研究方法

1.2.1治疗方法 2组患者均给予卧床休息、血压和血糖控制、抗血小板凝聚、调节血脂、扩张血管、维持水电解质平衡及改善微循环等常规治疗；对照组患者饭后口服甲磺酸倍他司汀片(国药准字H20100025，广东世信药业有限公司)，3次/d、6 mg/次，连续使用2周，同时0.9%NaCl 500 mL每日静脉滴注1次作为安慰剂；观察组患者采用马来酸桂哌齐特联合甲磺酸倍他司汀治疗，马来酸桂哌齐特注射液(国药准字H20061204，北京四环制药有限公司)240 mg加0.9%NaCl 500 mL行静脉滴注、1次/d，甲磺酸倍他司汀片饭后口服、3次/d、6 mg/次，连续使用2周。

1.2.2一般临床资料 收集2组患者一般临床资料信息，包括性别、年龄、病程、眩晕程度及合并症等。

1.2.6疗效评价标准[9]采用眩晕障碍量表(dizziness handicap inventory，DHI)分别于治疗前和治疗后2周时对2组患者进行疗效评价，满分100分，分值越高说明状态越差，计算症状缓解率[症状缓解率(%)=(DHI治疗前-DHI治疗后)/DHI治疗前×100%]，并规定症状缓解率≥50%为显效、20%≤～<50%为有效、～<20%为无效，最后计算总有效率[总有效率(%)=(显效+有效)×100%]。

2组后循环缺血性眩晕患者的性别、年龄等临床资料比较，差异均无统计意义(P>0.05)，提示具有可比性。见表1。

二元酸与二元胺所合成的聚合物被称为聚酰胺[10]，是一类非常重要的工业产品，比如我们熟知的尼龙-66（聚己二酸己二胺）与尼龙-1010（聚癸二酸癸二胺），以尼龙66为例，合成方程式如下：

1.2.5TCD检测 采用彩色多普勒超声诊断仪(EPIQ5,飞利浦公司)分别于治疗前和治疗后2周检测2组患者左椎动脉(left vertebral artery，LVA)、右椎动脉(right vertebral artery，RVA)和基底动脉(basilar artery, BA)的平均血流速度，频率为3.0 MHz～12.0 MHz。

初姓是中国各类古籍中出现次数较少的姓氏，在初彭龄登上政治舞台前，该宗族在历朝正史中仅记载两次，首次出现在北齐魏收《魏书》中，其次出现于元代托克托《宋史》里，其后直至乾隆三十六年（1771年）以前的官修史书，从未记载任何初姓族人。乾隆三十六年以后，《清实录》《清史列传》《清史稿》等著作中才陆续频繁出现初姓，但无论频率多高，这些相关材料始终只围绕一个人，即本文研究对象初彭龄。

1.3 统计学分析

B组（对照组）：（1）自由探究/讨论阶段：教师对课前准备的学习资料进行简单讲解，根据涉及的病例为题，引导学生以小组为单位进行典型病例的讨论、交流并回答相关问题，注意观察学生的讨论及回答问题情况；（2）教师指导阶段：根据学生的反馈的问题和疑惑内容进行重点讲解，并对相关知识进行延伸；（3）总结回顾阶段：组织学生根据讲解内容自行回顾影像资料，拟写出诊断报告并总结相关知识点、提出问题，教师根据提出的问题进行梳理并集中讲解。

2 结果

2.1 一般临床资料

1.2.3眼震电图检测[8]采用视频眼震图仪(visualeyes，美国MMT公司)分别于治疗前和治疗后2周对2组患者依次进行自发性眼震、扫视试验、平滑跟踪试验及位置试验检测，规定自发性眼震异常为慢性速度>6 °/s水平眼震；扫视试验涉及潜伏期、峰速度及精确度，评价内容包括峰速下降(扫视幅度10 °、20 °及30 °时分别低于200 °/s、350 °/s及430 °/s)、潜伏期延长(潜伏期超过250 ms)、精确度下降、欠冲及过冲(精确度以实际眼动幅度和靶点移动幅度的百分比表示，正常范围为70%～120%，<70%为欠冲，>120%为过冲，欠冲和过冲为异常)；平滑跟踪试验曲线分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ型，Ⅲ和Ⅳ型为异常曲线；位置试验按Nylen分型标准分为Ⅰ(不同头位眼震方向改变型)、Ⅱ(不同头位眼震方向固定型)及Ⅲ型(不规则型)。

表1 对照组和观察组后循环缺血性眩晕患者的一般临床资料Tab.1 General clinical indexes between control and observation groups

2.2 眼震电图

结果表明，与治疗前相比，2组后循环缺血性眩晕患者治疗后TCD各指标均增加，且观察组治疗后TCD各指标均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表5。

1.2.4PDGF-BB和NOS检测 分别于治疗前和治疗后2周采集2组患者空腹静脉血5 mL，6 000 r/min离心10 min，取上清液备检；采用多功能酶标仪(SpectraMax i3X, 美国Molecular Devices公司)，方法为酶联免疫吸附法，所有操作严格按照试剂盒(南京建成生物工程研究所)说明书进行。

表2 对照组和观察组后循环缺血性眩晕患者治疗前后的扫视试验[n(%)]Tab.2 Saccade test of control and observation groups before and after treatment[n(%)]

表3 对照组和观察组后循环缺血性眩晕患者治疗前后的平滑跟踪和位置试验[n(%)]Tab.3 Smooth tracking and position tests between control and observation groups before and after treatment[n(%)]

2.3 PDGF-BB和NOS水平

结果表明，2组后循环缺血性眩晕患者治疗后PDGF-BB和NOS水平均较治疗前下降，且观察组治疗后PDGF-BB和NOS水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 对照组和观察组后循环缺血性眩晕患者治疗前后的PDGF-BB和NOS水平Tab.4 PDGF-BB and NOS levels between control and observation groups before and after

2.4 TCD指标

2组后循环缺血性眩晕患者治疗后峰速下降、潜伏期延长、精确度下降、欠冲和过冲发生率均较治疗前下降(P<0.05)，观察组治疗后欠冲和过冲发生率低于对照组且下降幅度更明显(P<0.05，表2)；治疗后2组后循环缺血性眩晕患者平滑跟踪试验Ⅲ型和Ⅳ型异常检出率及后位置试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型检出率均较治疗前降低(P<0.05)，观察组治疗后检出率低于对照组，且观察组降低例数更明显(P<0.05，表3)。

《1984》被公认为是对集权主义最形象的描述。小说中的大洋国就像是一座恐怖的全景敞视监狱，所有党员都处在官方的监视当中，每一个房间的墙壁上都安有电子屏幕，窃听器可能随处都在，思想警察也可能藏匿在任何一个地方……它让我们看到了一个时时都在被监视的全景敞视社会。

表5 对照组和观察组后循环缺血性眩晕患者治疗前后LVA、RVA及BA的平均血流速度Tab.5 The average blood flow velocities of LVA, RVA, and BA between control and observation groups before and after

2.5 临床疗效比较

观察组后循环缺血性眩晕患者总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.41，P=0.02)。见表6。

表6 对照组和观察组后循环缺血性眩晕患者的临床疗效[n(%)]Tab.6 Therapeutic efficacy between control and observation groups[n(%)]

3 讨论

后循环缺血性眩晕与血流动力学发生病理性改变出现血管栓塞、动脉粥样硬化、血管弹性减弱、血管痉挛、穿支小动脉病变及血小板聚集粘附等有关[10-11]。临床上，使用抗血小板聚集、扩张脑血管及改善微循环等常规治疗能够在一定程度上改善症状。后循环系统即椎-基底动脉系统，是小脑、丘脑及脑干等脑区血液供应的基础动脉，后循环缺血直接影响小脑、丘脑及脑干等脑区血供而致功能受限[12-13]，从而引发眩晕。研究表明，治疗后循环缺血性眩晕的关键环节是改善脑血流灌注，以改善患者脑血管痉挛、缺血半暗区供血及脑部微循环[14-15]。后循环系统对内耳和前庭神经系统具有支配作用，其缺血可损伤相应区域组织，致使患者发生眩晕及平衡功能障碍等[16]。当后循环缺血发生时，患者桥脑网状结构及扫视中枢功能受到影响，峰速下降、潜伏期延长、欠冲及过冲增多，从而导致精确度下降。

本研究采用马来酸桂哌齐特和甲磺酸倍他司汀联合用药治疗方法对后循环缺血性眩晕患者进行治疗，联合用药的观察组治疗疗效高于单药的对照组，经眼震电图检查，观察组患者的眼震异常率低于对照组，眼震电图常用于监测后循环缺血患者的病情进展，其可以将后循环缺血性眩晕与前庭末梢性眩晕进行有效区分[17]。从峰速、潜伏期和精确度扫视试验指标评价结果和位置试验结果来看，观察组后循环缺血性眩晕患者异常指标减少例数低于对照组，通过位置试验可以快速改变头位来诱发眼震，扫视试验和平稳追踪试验属于视眼动系统，也是网膜-眼反射试验，试验结果异常可以反映患者存在中枢病变[18-19]，本研究研究结果提示联合用药法相较单药治疗在改善患者眼震异常状态下疗效更显著。后循环缺血可致平滑跟踪曲线节律出现不规则改变，一般表现为位置试验Ⅲ型和Ⅳ型异常[20]；TCD可以提供患者颈部及进入颅内包括双侧颈内动脉和双侧椎动脉血管的血液动力学状态[21]。本研究TCD结果显示，2组患者治疗后TCD各指标均增加，且观察组治疗后TCD各指标均高于对照组，说明观察组治疗方法在改善TCD指标疗效上优于对照组。作为组胺H3受体拮抗剂，甲磺酸倍他司汀具有松弛耳内毛细血管前括约肌和调节前庭神经元组胺代谢的作用，同时还具有减弱组胺H1受体激动的作用，从而达到改善大脑、脑干及耳内的血液循环、消除或缓解耳鸣及眩晕等症状的效果[22-23]；作为钙离子通道拮抗剂，马来酸桂哌齐特可选择性地作用于血管平滑肌，从而松弛血管平滑肌和扩张脑血管、冠状动脉血管及外周血管的作用，缓解血管痉挛、降低血管阻力以增加大椎动脉及颅内动脉血流量，因此，二者联用可以从改善神经元、扩张血管方面改善后循环缺血患者眩晕症状，从而提高疗效[24]。同时，马来酸桂哌齐特还是腺苷和环磷腺苷的增效剂，可增强神经保护、减轻氧耗、放松血管平滑肌、扩张血管及增加椎-基底动脉血流量，从而大大改善患者症状[25]。PDGF-BB可直接作用于血管平滑肌细胞，促进血管内皮细胞和成纤维细胞形成，从而加重缺血症状[26]；NOS可催化L-精氨酸与下氧分子反应，形成NO，加速脑血管缺血的进展[27]。本研究结果显示，2组患者治疗后的PDGF-BB和NOS水平均下降，且观察组治疗后PDGF-BB和NOS水平低于对照组，说明联合用药治疗相较单药治疗可降低后循环缺血性患者外周血PDGF-BB和NOS水平，提示联合用药治疗对血管缺血的改善作用，这可能与甲磺酸倍他司汀在机体内对抗或减弱因PDGF-BB及NOS水平上升机制有关。

综上所述，马来酸桂哌齐特联合甲磺酸倍他司汀能够有效改善后循环缺血性眩晕患者眼震异常状态、PDGF-BB及NOS水平、TCD指标，提高临床疗效。