不同剂量氢吗啡酮对手术患者心脏电生理指标的影响*

马艺宸， 付佳， 刘艳秋， 邓文波， 刘勇， 蒙成， 江宗冰

(贵阳市第四人民医院 麻醉科， 贵州 贵阳 550002)

心脏危险事件的发生是麻醉、手术患者围术期死亡的最主要原因，在众多因素中，发生率最高的是心肌缺血和室性心律失常[1]。目前使用的麻醉药品多能直接或间接地影响心律，而麻醉药物所引起的心脏复极时间的延长，常可触发恶性心律失常的发生，并直接影响手术患者的预后[1-3]。氢吗啡酮是一种新型阿片类镇痛药，通过刺激中枢神经系统中的μ阿片类受体而发挥镇痛作用，因其具有安全高效、不良反应明显少、起效快、脂溶性强、持续时间较短的特点，广泛用于围手术期的镇痛，尤其在超前镇痛方面具有优势[4-5]。既往文献主要针对氢吗啡酮的镇痛效果和不良反应进行评估[6]，但对心室复极有何影响、是否与剂量相关，目前未见报道。因此，本研究旨在观察两种剂量氢吗啡酮超前镇痛时心电图上QT间期(QT interval，QT)，心率校正QT间期(corrected QT interval，QTc)、T波峰-末间期(Tp-e interval，Tp-e)及Tp-e/QTc 比值的变化，从而评价氢吗啡酮对手术患者心脏电生理的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2020年11月—2021年3月行择期手术、符合美国麻醉师协会(american society of anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ或Ⅱ级的患者75例为研究对象，患者术前心肺功能及电解质正常、术前心电图(electrocardiogram，ECG)正常、QT间期和心率校正的QT间期<440 ms，未服用抗心律失常药物、β受体阻断药、抗抑郁药等延长QT间期的药物及无内分泌疾病者；排除对氢吗啡酮、氢吗啡酮盐过敏者、合并严重器质性病变者、患有严重或急性期哮喘的患者、合并精神类疾病者、有呼吸抑制症状的患者(鼾症)以及存在胃肠梗阻风险(尤其是麻痹性肠梗阻)的患者。采用随机数字表法将75例患者均分为对照组(C组)、1.0 mg氢吗啡酮(H1)组和1.5 mg氢吗啡酮(H2)组，3组患者术前性别、ASA分级、年龄及体质量指数(body mass index，BMI)等一般资料构成见表1。本次研究经医院医学伦理委员会审查批准(2021伦审第004号)，与患者或家属在研究前签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

3组患者需常规术前禁饮4 h、禁食8 h、且未使用任何的术前药，所有数据均于上午采集。3组患者入室后开放上肢静脉通路，输注乳酸钠林格氏液(批号D20050506，湖南科伦制药有限公司)10 mL/kg，待患者平静后予以面罩吸氧，同时监测患者的平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)和脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation，SpO2)；病人胸前区安置标准12导联心电图电极片，连接CM1200B多道心电图机(深圳市科曼医疗设备有限公司)，待心电图机显示的波形规律且无干扰时，采集3组患者第1次12导联同步ECG(走纸速率25 mm/s，增益10 m/V)；H1组患者给予静脉注射氢吗啡酮1.0 mg(2 mL ∶2 mg，批号03A08041，宜昌人福药业有限责任公司)，H2组患者给予静脉注射氢吗啡酮1.5 mg且注射速度维持在60 s以上，C组患者注射等量的生理盐水且注射速度维持在60 s以上，研究期间患者常规给予面罩上氧，患者SpO2维持在98%～100%。

1.3 观察指标

1.3.1一般临床资料 收集各组患者一般资料，包括性别、ASA分级、年龄及BMI。

1.3.2记录ECG 于氢吗啡酮注射前(T1)、氢吗啡酮注射后15 min(T2)及氢吗啡酮注射后30 min(T3)，分别采集3组患者ECG，参考文献[7]方法测量和计算QTc、Tp-e及Tp-e/QT比值，同时记录3组患者的循环指标(MAP和HR)。ECG的描记结果由同一名心电图科室的专业人员进行独立分析，该分析人员对试验分组和用药情况完全不知晓。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

各组患者的一般临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 各组患者性别、ASA分级、年龄及BMI比较Tab.1 Comparison of gender, ASA grade, age, and BMI in each

2.2 MAP和HR

3组患者不同时点MAP和HR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组患者不同时点MAP和HR比较Tab.2 Comparison of MAP and HR at different times in each

2.3 QTc、Tp-e及Tp-e/QTc比值

与T1比较，T2和T3时H2组患者Tp-e缩短，T3时H2组患者Tp-e/QTc减小，差异均有统计学意义(P<0.05)；与H1组比较，H2组患者T2和T3时Tp-e缩短、T3时Tp-e/QTc减小，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 各组患者不同时点QTc、Tp-e及Tp-e/QTc比值Tab.3 Comparison of QTc, Tp-e, and Tp-e/QTc in each group at different

3 讨论

超前镇痛是指在伤害性刺激作用于身体之前采取一系列的措施以防止中枢神经系统敏感化，从而减轻术后疼痛及镇痛药物的用量[8-9]。然而国内外关于超前镇痛的有效性的相关研究结果尚存在争议，在日常的临床工作中如何高效的实施超前镇痛也尚未达成统一。氢吗啡酮是吗啡的半合成衍生物[10]，具有脂溶性高，易穿透血脑屏障，快速作用于中枢神经系统的作用，且氢吗啡酮的镇痛作用不封顶，主要通过兴奋中枢神经系统的μ阿片受体而发挥超前镇痛的作用；氢吗啡酮可通过多种途径给药，单次静脉注射时10～15 min起效，15～30 min就可以达峰值，药效持续可达2～3 h，与吗啡相比，氢吗啡酮具有更高的镇痛效果，且恶心呕吐、眩晕、呼吸抑制及皮肤瘙痒等不良反应较少[11-12]。临床上氢吗啡酮用于超前镇痛的剂量多为1.0和1.5 mg[13-14]。

近年来，随着麻醉医生对围术期心律失常的关注度增加，麻醉药物对心脏电生理的影响成为评估麻醉药物安全性的一项重要指标[15-16]。心脏电生理指标即指ECG显示的各项指标，ECG的各个波的波形变化对应着相应心肌细胞电活动的全过程。ECG上QT、QTc、Tp-e和Tp-e/QTc比值的变化可不同程度地反映心脏复极化过程[17]，当这些指标的改变到达一定阈值后，可能会引发心律失常。QT间期或QTc间期主要是反映心室的复极，QT或QTc延长时往往提示室性心律失常的易感性增加[18-19]。Tp-e反映是心室复极的不均一性，Tp-e为T波的波峰到波尾的间距，代表3层心室肌[心内膜细胞、中层细胞(M细胞)、心外膜细胞]复极时间的差异，是跨室壁复极离散度(myocardial transmural dispersion of repolarization，TDR)在心电图上的体现，当其值超过117 ms时，可显著增加尖端扭转型室性心动过速[torsade(s) de pointes，TdP]的发生风险[20]。Tp-e/QT比值反映的是心室相对不应期与心室总不应期的比值，是反映心室复极不均一性的一个新指标，包括了心室复极的Tp-e和QT两方面，当Tp-e/QTc比值增大，提示心肌细胞出现电活动折返的概率增加[21]。因此，本研究通过观察使用2种剂量的氢吗啡酮时心电图上QT、QTc、Tp-e及Tp-e/QTc比值的变化，评价氢吗啡酮对心脏电生理的影响，评估其安全性，并为临床上使用氢吗啡酮为实施患者超前镇痛时提供一定的参考。虽然氢吗啡酮会产生由外周血管扩张或组胺释放导致的低血压，但在本研究中2种剂量的氢吗啡酮对患者不同时间点的MAP和HR均无影响，原因可能与选择的药物剂量(<2.0 mg)及术前的容量预充有关。研究结果显示，对应氢吗啡酮的T2(起效)和T3(作用高峰)2个时点，2组患者均没有出现QTc和Tp-e的延长，说明1.0和1.5 mg的氢吗啡酮不会延长患者心室的复极和增大心肌复极的异质性。心肌动作电位的产生主要由内向离子流和外向离子流组成，在内向离子流中，Na+和Ca2+与心肌的除极有关，而在外向离子流中，K+主要参与了心肌的复极过程。延迟整流钾电流(delayed rectifier K+ current，Ik)是主要的外向离子流，包括慢速激活Ik(slowly activated delayed rectifier potassuim current，Iks)和快速激活Ik(rapidly activated delayed rectifier potassuim current，Ikr)。Ikr是人心肌细胞动作电位2期和3期复极的主要电流，Ikr通道是很多药物的作用靶点，药物主要是通过抑制参与心肌复极2期和3期的Ikr，从而使得心脏的复极时程延长，ECG表现为QT延长，严重时甚至发生尖端扭转性室性心动过速(torsade de pointes，TdP)[22-23]。本研究结果提示，由于2种剂量氢吗啡酮均不阻断患者心肌细胞膜上的Ikr，故临床上使用氢吗啡酮时心律失常发生的风险较低。本研究结果还显示，与给药前和H1组比较，H2组患者Tp-e缩短、Tp-e/QTc比值减小，表明随着氢吗啡酮剂量的增加，当高剂量氢吗啡酮组的血药浓度达到峰值时，1.5 mg氢吗啡酮引起了M细胞的平台电位与心内膜下、心外膜下心室肌之间形成的电位差出现变化[24]。虽然1.5 mg氢吗啡酮组复极异质性较1.0 mg组有所降低，但数值在正常范围，故2组患者研究过程中均未发生心律失常。由于高剂量的氢吗啡酮在作用高峰时会对心肌细胞动作电位产生一定的影响，建议在保证药物镇痛效果的前提下，使用氢吗啡酮超前镇痛时，氢吗啡酮剂量≤1.0 mg。

综上所述，使用1.0 mg和1.5 mg氢吗啡酮超前镇痛对心室复极无影响，不增大心肌复极异质性，且心律失常发生风险低。