Menkes病1例家系报道并中国临床表型和基因型文献复习

潘瑞英

（中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院儿科，广西 桂林 541002）

Menkes病是一种X-连锁隐性遗传病，由ATP7A基因突变导致铜转运障碍所引起的多系统疾病。典型的Menkes病临床特征为毛发卷曲、稀疏，癫痫，神经退行性变和结缔组织异常，通常3岁前死亡[1-3]。随着国内对本病认识的提高和基因检测技术的快速发展，病例报告数增多，本研究报道1例Menkes病患儿的临床表型和基因型，并对国内报道的文献进行复习，总结我国Menkes病的临床表型和基因型，特别是基因检测方法的选择，以提高我国基层医院对该病的诊断能力，避免漏诊，同时通过加强遗传咨询，产前诊断，提高优生优育。

1 资料与方法

1.1 临床资料 患儿，男，1岁8个月，主因间断抽搐3个月余，咳嗽1个月，再发抽搐1 d于2019年3月6日入本院。患儿系第9胎第5产，其母因胚胎停育引产1次，产检发现胎儿畸形引产1次，自行要求引产2次，患儿3个姐姐分别15、14、6岁，均体健，其一兄生长发育落后，重度营养不良，11个月大时因先天性斜疝并嵌顿未及时手术死亡。该患儿系足月顺产，出生体质量2.95 kg，出生后喂养困难，生长发育落后，现仍不能抬头，不能坐、爬、翻身、走等，生后满1岁时因先天性巨结肠、肠梗阻、肺炎、脑积水、运动发育迟缓至广西医科大学第一附属医院住院，行结肠造瘘手术及对症治疗，好转出院。于1岁5个月时因重症肺炎、呼吸衰竭、横结肠造瘘术后、生长发育迟缓再次至广西医科大学第一附属医院住院治疗，期间出现频发抽搐，予对症处理好转出院。住院期间外送武汉康圣达医学检验行全外显子基因检测，出院时结果尚未回报。本次因发热咳嗽及再发抽搐入本院。入院查体：体质量8 kg，经皮血氧90%，精神反应差，抬头不稳，皮肤白，高腭弓，头发稀疏、卷曲，短而粗硬（见图1），呼吸急促，可见吸气性三凹征，双肺满布湿啰音，四肢肌张力高，姿势异常，双上肢背伸，双手外旋，拇指内收，双下肢伸直，双足尖足。

图1 患儿头发表型Figure1 Hair phenotype of the Menkeschild

1.2 一般检查 脑电图、头颅MRI、血清铜、血浆铜蓝蛋白、血尿遗传代谢疾病筛查、血尿生化检查、染色体核型分析、MLPA（多重连接探针扩增技术）。

1.3 ATP7A基因检测 采集患儿及家系成员外周血，应用EDTA全血（乙二胺四乙酸抗凝血）行安捷伦外显子芯片捕获+高通量测序。并对发现的ATP7A基因突变位点用Sanger测序法验证（武汉康圣达医学检验所）。

1.4 文献复习 在万方数据库中检索关键词为“Menkes”，检索时间为建库至2019年3月31日。检索文献共28篇，综述2篇[4-5]，Menkes病影像学病例报告3篇[6-8]，Menkes病护理报道2篇[9-10]以上病例均包含在各医院的临床病例报道中，不重复统计。其中病例报道21篇中，同一医院同一时间，证实为相同患儿的不重复统计。文献中女性患儿尸解诊断1例，未行基因学检测，未计入[11]。综上，复习文献[12-26]诊断Menkes患儿共40例。

2 结果

2.1 临床特点 患儿男性，足月出生，体质量适于胎龄儿，生后发育落后，喂养困难，特殊外貌（肤色白皙、高腭弓、毛发卷曲稀疏短粗硬），癫痫发作，合并先天性巨结肠肠道畸形。

2.2 一般检查结果 既往广西医科大学第一附属医院检测：血清铜6μmol/L（正常值12.6～29.9μmol/L），血浆铜蓝蛋白80 mg/L（正常值180～450 mg/L）；脑电图：散在尖波、棘慢综合波；头颅MRI：脑积水；血串联质谱和尿气相色谱分析未见异常；入院前桂林医学院第一附属医院：染色体核型分析为46，XY；MLPA未见染色体微重复或微缺失。本次入院胸片：双肺炎症，血氨88.5μmol/L，血气分析提示低氧血症及高乳酸血症，乳酸波动于2.8～5.2 mmol/L，肝功能、肾功能、心肌酶、凝血功能无明显异常。

2.3 基因检测结果ATP7A基因外显子11位点发生c.2455G＞T，无义突变，染色体位置chrx-77270207，其突变来自于其母亲，其父无突变，患儿大姐、三姐为杂合突变，其二姐无突变；一代测序验证图，见图2。

图2 患儿家系一代测序结果Figure2 First-generation sequencing results of the Menkeschild'sfamily

2.4 患儿家系图谱 患儿家系图谱，见图3。

图3 患儿家系图谱Figure3 Family map of the Menkes

2.5 治疗结果 丙戊酸钠控制癫痫，持续气道正压通气（CPAP）呼吸支持，头孢哌酮钠舒巴坦钠控制感染及呼吸道管理，住院9 d，抽搐获得控制，肺炎明显好转，家属要求自动出院。

2.6 文献复习临床表型 40例患儿全部为男性，运动发育落后100%，头发卷曲稀疏100%，其次高发临床表型为皮肤白皙和惊厥发作，均为92.50%（37/40），另3例患儿单纯因运动发育落后就诊，就诊时尚未出现惊厥。惊厥发生年龄3 d～7个月，平均（3.25±1.43）个月。患儿肌张力表现不一，但主要为肌张力降低62.5%（25/40），肌张力增高7.50%（3/40），肌张力正常30.00%（12/40）。随访到16例具体死亡年龄为50 d～4岁，平均（15.0±12.1）个月。其他伴随异常多为喂养困难，高腭弓，皮肤松弛，面颊虚胖，伴发其他畸形为先天性斜疝，漏斗胸，膀胱憩室，听力异常等。辅助检查：所有惊厥患儿脑电图均提示典型癫痫波形，头颅MRI非特异性改变，表现为脑白质发育不良、脑白质髓鞘化延迟、脑萎缩、胼胝体变薄、脑积水、硬膜下积液等，部分行MRA提示脑血管迂曲变形。检验：全部病例均血清铜降低和或铜蓝蛋白降低。文献检索临床表型，见表1。

表1 Menkes病临床表型Table1 Clinical phenotypes of Menkes disease

2.7 文献复习基因型及基因检测方法文献复习40例患儿行基因检测共25例，具体基因型及基因检测方法，见表2。

表2 Menkes病基因型及基因检测方法Table 2 Menkes disease genotype and gene detection method

3 讨论

1962年，Menkes等[27]首次描述5例Menkes病男婴。SMITH人类先天性畸形图谱[28]指出，该病常见临床表型，①生长发育落后；②中枢神经系统：大脑退行性变，1～2个月时出现严重的进行性神经缺陷伴肌张力增高，癫痫发作，颅内出血，喂养困难；③面部：缺乏表情，面颊虚胖；④头发：稀疏，短而粗硬，着色浅，放大镜显示毛发卷曲和部分断裂；⑤皮肤：偶尔变厚，相对较干，出生时着色不均；⑥骨骼病变：干骺端变宽，肋骨和股骨明显，易折断；⑦眼睛：近视，斜眼；齿龈增厚和乳牙出牙延迟；胃息肉伴胃肠出血，幽门狭窄，食管裂孔疝；膀胱憩室等。通常该病婴儿早期即出现进行性恶化，3年内死亡。结合本例患儿及复习国内病例报道，其临床表型表现为生长发育落后、惊厥发作、头发卷曲稀疏、皮肤白、肌张力减低或肌张力增高，最常见的面部畸形为高腭弓，其他并发畸形包括先天性斜疝、肾盂扩张、膀胱憩室、巨结肠等，尚无幽门狭窄、食管裂孔疝的报道，有视网膜发育不良的报道，无近视报道，皮肤的临床表型除颜色白皙外，变厚干燥着色不均等均未见报道。辅助检查特征性指标，血铜、铜蓝蛋白降低。基因型：本病为X-连锁隐性遗传病，致病基因为ATP7A（GenBank NM_000052）突变，该基因定位于Xq13.3，长度为140×103包含23个外显子。该突变导致编码铜转运ATP酶活性降低甚至丧失，导致机体铜离子缺乏，继而导致各种铜依赖酶功能障碍。目前已知300多种ATP7A基因突变，突变类型包括大片段缺失、错义突变、无义突变、剪接位点突变等。国内报道[12，14-16，19-20，22-24]基因型涵盖上述所有突变类型，未发现明显的热点突变。突变来自母亲携带者占64%（16/25），其他为新生突变。基因检测方法国内文献[12，14-16，19-20，22，24]报道多采用PCR直接测序，全外显子二代测序，或癫痫panel的二代测序。临床表型高度怀疑本病但上述检测阴性情况下，加做MLPA，该技术结合探针杂交和PCR技术，针对待测DNA靶序列进行定性和半定量的分析方法，可用于检测大片段缺失和重复。但该方法不适合检测未知的点突变类型。直接PCR测序+MLPA，或全外显子二代测序+MLPA共同应用可提高致病性突变的检出率。基因检测的目的除明确诊断外，在遗传咨询和优生优育方面发挥重要作用。用于携带者母亲再次怀孕的产前诊断，及子女中女性携带者婚育时的遗传咨询。

综上所述，Menkes病是一种X连锁的隐性遗传病，致病突变来自携带者母亲，或新发突变。临床上针对婴儿期起病的癫痫发作，伴明显的神经运动发育落后，及典型的毛发改变，需警惕该病发生的可能。完善血清铜和血清铜蓝蛋白的检测及结合特殊MRA影像学检查可临床诊断，基因二代测序技术加MLPA技术完成基因诊断。该病目前无有效的治疗方法，预后极其不良，组胺酸铜治疗仍处于试验阶段，国内仅报道1例患儿自6个月大时定期皮下注射组胺铜，患儿仅血铜基本正常，但仍存在智力发育落后和频发癫痫发作[15]。基因诊断的目的不仅是先证患儿的明确诊断，最重要的是Menkes病家庭可通过基因诊断获益。