低分子肝素辅助治疗对重度子痫前期产妇胎盘缺氧及氧化应激反应程度的影响

张琳，吴楠，李季

（1.大连市妇女儿童医疗中心（集团）产科一病房，辽宁 大连 116033；2.大连市妇女儿童医疗中心（集团）产前诊断与保胎病房，辽宁 大连 116033；3.大连市妇女儿童医疗中心（集团）产科二病房，辽宁 大连 116033）

子痫为妊娠期并发症的一种，随着病情加重发展至重度子痫前期，患者极易出现凝血功能障碍、胎盘缺氧缺血等情况，严重危及母婴生命安全。因此，为保障产妇及胎儿健康，需及时开展救治，常规救治措施包括解痉、降压、抗水肿及急性心衰等。低分子肝素药物因可有效抑制机体凝血酶、促微血栓溶解，近年来逐渐应用于重度子痫前期产妇疾病治疗中，在各项常规救治措施基础上开展低分子肝素辅助治疗能否改善产妇细胞凋亡、胎盘缺氧情况，值得临床进一步探究[1-3]。本研究选取2018年1月至2019年12月本院收治的110例重度子痫前期产妇作为研究对象，旨在探究低分子肝素辅助治疗对重度子痫前期产妇胎盘缺氧及细胞凋亡的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月至2019年12月本院收治的110例重度子痫前期产妇作为研究对象，根据治疗方案不同分为两组，各55例。参照组年龄22～37岁，平均（29.36±1.58）岁；孕周30～35周，平均（32.27±1.31）周；初产妇29例，经产妇26例。研究组年龄23～36岁，平均（29.46±1.52）岁；孕周30～36周，平均（32.29±1.36）周；初产妇31例，经产妇24例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：符合重度子痫前期诊断标准（符合以下任一情况：①患者舒张压≥110 mmHg或收缩压≥160 mmHg；②血清肌酐值≥1.2 mg/dl；③24 h尿蛋白值≥2.0 g且持续出现蛋白尿；④肝酶水平异常；⑤存在明显上腹部疼痛或大脑障碍情况；⑥羊水过少或胎儿生长受限；⑦存在腹水、心包积液或低蛋白血症）；单胎妊娠；患者及家属均知情同意并签署知情同意书。排除标准：存在凝血功能障碍；合并肝肾功能异常或严重并发症、恶性肿瘤；肝素过敏；妊娠21周前出现血压升高或产后42 d血压水平持续偏高。

1.2 方法 两组均给予常规对症治疗，主要包括：①解痉。首次治疗，将5 g硫酸镁（天津金耀药业有限公司，国药准字H12020994，规格：2.5 g）溶入5%100 ml葡萄糖注射液（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H51020634，规格：100 ml）中行静脉滴注治疗，控制30 min内滴注结束，后将15 g硫酸镁溶入5%500 ml葡萄糖注射液中静脉滴注治疗，控制滴速为1～2 g/h，控制每天硫酸镁使用剂量为25～30 g。②降压。给予患者20 mg/（次·8 h）硝苯地平缓释片（湖南华纳大药厂有限公司，国药准字H20084558，规格：10 mg·60片）联合100 mg/（次·8 h）拉贝洛尔片（江苏迪赛诺制药有限公司，国药准字H32026120，规格：50 mg·30 s）口服，或以10 mg硝酸甘油（北京益民药业有限公司，国药准字H11021022，规格：0.5 mg·100 s）溶入50 ml 0.9%氯化钠溶液中稀释行微量泵入干预，直至分娩结束。③抗水肿或急性心衰。给予患者地塞米松（山西国润制药有限公司，国药准字H14020636，规格：1 ml）持续肌注2 d以促使胎肺成熟。④终止妊娠或剖宫产。若患者孕龄＞34周且病情无好转迹象，治疗过程中出现胎儿生长受限、患者血液持续升高或并发严重并发症，需终止妊娠。若患者病情稳定或持续好转，且胎儿有存活可能，则择期行剖宫产。

研究组在以上各项常规对症治疗措施基础上，给予低分子肝素（江苏大同盟制药有限公司，国药准字H20163060，规格：5 000 U）辅助治疗，低分子肝素5 000 U/（次·d）皮下注射治疗，直至分娩结束。

1.3 观察指标 分娩前，取两组产妇外周血液5 ml，离心取血清标本，测定胎盘缺氧指标，主要包括胎盘生长因子（PLGF）、妊娠相关血浆蛋白-A（PAPPA）、可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt-1）、可溶性Endoglin（sEng）。分娩后30 min内，取靠近母体胎盘组织，以酶联合免疫吸附法测定两组细胞凋亡指标及抗细胞凋亡指标值，细胞凋亡指标包括半胱氨酸蛋白酶-8（caspase-8）、半胱氨酸蛋白酶-3（capase-3），抗细胞凋亡指标包括X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）、生存素（Survivin）。记录两组治疗开始至分娩结束出现的并发症情况，包括肝肾功能障碍、胎盘早剥、低蛋白血症等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组产妇分娩前胎盘缺氧指标比较 研究组PLGF、PAPP-A值高于参照组，sFlt-1、sEng值低于参照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组产妇分娩前胎盘缺氧指标比较（±s）Table 1 Comparison of placental hypoxia indexes between the two groups of women before delivery(±s)

表1 两组产妇分娩前胎盘缺氧指标比较（±s）Table 1 Comparison of placental hypoxia indexes between the two groups of women before delivery(±s)

注：PLGF，胎盘生长因子；PAPP-A，妊娠相关血浆蛋白-A；sEng，可溶性Endoglin；sFlt-1，可溶性fms样酪氨酸激酶-1

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2.2 两组产妇分娩后细胞凋亡指标及抗细胞凋亡指标水平比较 研究组细胞凋亡指标（caspase-8、capase-3）水平低于参照组，抗细胞凋亡指标（XIAP、Survivin）水平高于参照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组产妇分娩后细胞凋亡指标及抗细胞凋亡指标水平比较（±s）Table 2 Comparison of apoptosis index and anti-apoptosis index levels between two groups of parturients after delivery(±s)

表2 两组产妇分娩后细胞凋亡指标及抗细胞凋亡指标水平比较（±s）Table 2 Comparison of apoptosis index and anti-apoptosis index levels between two groups of parturients after delivery(±s)

注：caspase-8，半胱氨酸蛋白酶-8；capase-3，半胱氨酸蛋白酶-3；XIAP，抗细胞凋亡指标包括X连锁凋亡抑制蛋白；Survivin，生存素

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2.3 两组产妇治疗期间并发症发生情况比较 研究组并发症发生率为5.45%，显著低于参照组的18.18%（P＜0.05），见表3。

表3 两组产妇治疗期间并发症发生情况比较[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of complications between the two groups of parturients during the treatment[n(%)]

3 讨论

子痫为妊娠期常见并发症，子痫前期是指于妊娠高血压基础上孕妇出现颅脑、心脏、肾脏等脏器损伤。重度子痫前期即于子痫前期基础上出现血压明显升高（舒张压≥110 mmHg或收缩压≥160 mmHg）、大量尿蛋白、肝肾功能异常及明显头疼头晕、视物模糊，这一阶段患者处于高凝状态，极易导致凝血功能障碍、胎盘缺氧缺血，治疗难度较大，威胁母婴生命安全[4-5]。

临床救治重度子痫前期产妇多开展解痉、降压、抗水肿及急性心衰等常规对症治疗。近年来，低分子肝素药物逐渐应用于重度子痫前期产妇疾病治疗，有较好的疗效反馈。低分子肝素属于层析小分子片段产物，可同时影响外源性、内源性凝血途径，有效抑制凝血酶功能并促微血栓溶解，进而减少血栓形成。常规治疗措施基础上对重度子痫前期产妇开展低分子肝素辅助治疗，可协同硫酸镁药物多靶点发挥药效[6-8]，进而减小硫酸镁用量，降低并发症发生率。本研究结果显示，研究组并发症发生率为5.45%，显著低于参照组的18.18%（P＜0.05）。PLGF、PAPP-A、sFlt-1、sEng等指标为胎盘缺氧重要指标，重度子痫前期患者的PLGF、PAPP-A值降低，sFlt-1、sEng值升高。治疗后，可有效改善患者胎盘缺氧情况，本研究结果显示，研究组PLGF、PAPP-A值高于参照组，sFlt-1、sEng值低于参照组（P＜0.05）。表明干预后，研究组胎盘缺氧状态改善更为显著。Caspase家族为调控机体细胞凋亡主要因子，caspase-8、capase-3指标降低表明细胞凋亡情况有所缓解，而XIAP、Survivin则通过拮抗细胞凋亡达到抑制细胞凋亡的目的[9-10]。本研究结果显示，研究组细胞凋亡指标（caspase-8、capase-3）水平低于参照组，抗细胞凋亡指标（XIAP、Survivin）水平高于参照组（P＜0.05）。表明，经治疗后研究组细胞凋亡缓解效果更佳，与梁正仪[10]研究结果相似。

综上所述，在常规对症治疗基础上开展低分子肝素辅助治疗可有效改善重度子痫前期产妇的胎盘缺氧、细胞凋亡情况，提高临床安全性，值得临床推广应用。