体外血液净化技术对脓毒症临床预后及细胞因子影响的Meta分析

肖刘牛，钟燕霞，李树生

(华中科技大学同济医学院附属同济医院 重症医学科，湖北 武汉 430014)

脓毒症是一种常见于重症监护室(ICU)的致死性临床综合征[1]，虽然日前针对脓毒症的治疗措施已有显著进展，但是脓毒症相关性病死率依然居高不下[2]。脓毒症常起源于机体的严重感染，如烧伤、创伤、重症肺炎、弥漫性腹膜炎等，在没有得到及时有效治疗的情况下，会向着脓毒症重症，甚至脓毒症性休克的方向发展[3]。患者的原发性死亡，常常与感染所致的早期并发症相关，如代谢性酸中毒，凝血功能障碍，低氧血症等；而继发性死亡，则与全身炎症反应综合征、代偿性抗炎反应综合征以及最终多器官功能障碍综合征(MODS)显著相关[4]。有效的调控脓毒症进展中的炎症反应，是脓毒症治疗过程中的有效手段，也是降低住院病死率(in-hospital mortality，IHM)的有效途径。体外血液净化技术(extracorporeal hemopurification，EH)如血液滤过、血液灌注、血液透析、血液吸附等，已被广泛用于脓毒症的临床辅助治疗。EH可通过生物学清除，降低脓毒症相关性炎症介质以及细胞因子水平[5]，减弱脓毒症所造成的全身性炎症反应紊乱，将体内的代谢水平维持在可以调控的范围[6]，进而降低IHM。

近年来，依照经典的EH原理，又衍生出一系列新型EH治疗，例如以高容量性为代表的高容量血液滤过技术(high-volume hemo filtration，HVHF)[7]；以血液滤过和吸附联合运用为代表的耦连血浆滤过吸附技术(coupled plasma filtration adsorption，CPFA)[8]；以抗生素联合运用为代表的多黏菌素B固定性血液灌注(hemoperfusion with polymyxin B-immobilized catridge，PMX-HB)[9]。虽然大量研究表明，EH可用于脓毒症患者的治疗，但事实上该项技术并没有进入常规临床治疗。各种EH方式的选择层出不穷，而新型EH的运用，虽然在部分研究中取得效果，但是对于能否改善脓毒症患者的IHM问题，依然存在争议。EH所带来的细胞因子水平的下降，能否带来相应的临床获益，同样有待探讨。本研究旨在运用荟萃分析的方法，讨论EH对脓毒症患者整体IHM的影响，并针对治疗过程中细胞因子水平降低的患者，做进一步的相关预后研究。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准 纳入标准：①所有入选文献均包含至少1种EH治疗。②所纳入的研究对象，临床诊断明确，根据2019版美国胸科医师学会/危重症医学协商会议委员会(American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee)的诊断标准，诊断为脓毒症，脓毒症重症或脓毒症性休克[3]。③研究对象有明确的分组治疗，体外血液净化组和对照组，且临床预后结局清晰。④针对接受EH治疗的患者，相关细胞因子水平的变化报道明确，可用于分析细胞因子水平变化与临床预后的关联。 排除标准：①各种临床感染病灶局限，未进展成为脓毒症的患者。②研究对象的临床预后资料为比例模型或生存曲线，无法具体统计相关存活人数。③各类细胞因子的水平变化，仅以浓度变化表示，无法统计具体例数。

1.2文献检索 检索Pubmed，Web of Science，Cochrane library以及中国知网(CNKI)相关数据库，将检索时间限定为2010年1月-2020年1月，筛选有关EH与脓毒症预后以及相关细胞因子水平变化的文献。中文检索词包括血液净化、血液滤过、血液灌注、血液透析、血液吸附、脓毒症、脓毒症重症、脓毒症性休克、IHM、住院时长、细胞因子，英文检索词包括Hemoperification、Hemofiltration、Hemoperfusion、Hemodialysis、Hemoadsorption、Sepsis、Severe Sepsis、Septic Shock、Mortality、In-hospital stay length、Cytokines。为避免文献遗漏，将纳入的文献进行二次扩大检索，进一步将符合条件的文献纳入研究。

1.3数据提取 由两名检索人员根据检索策略独立完成，最后共同讨论决定纳入的研究资料，并由第三位人员提取相关数据进行归纳整理。数据内容包括第一作者、出版年限、患者数量、EH方式、死亡人数、住院时长、细胞因子水平变化等。

1.4统计学方法 运用Review Manager 5.3软件，针对二分类变量，采用Mantel-Haensze法，随机效应模型，效应指标选择比值比(OR)进行分析；针对连续型变量，采用Inverse Variance法、随机效应模型、均值差的方法进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。针对文献质量评估，采用“偏倚风险图”和“偏倚风险总结图”，对于选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚以及其他偏倚进行偏倚风险评估，评估效应包括“低风险”“未知风险”和 “高风险”。风险等级的评估标准：“低风险”：运用多中心随机对照试验，对研究者和(或)受试者施盲，有盲法的评估方法与结局，而且没有过多的失访人员；“高风险”：无盲法参考的回顾性研究，研究过程中失访人员过多，或研究结果报告不完整；“未知风险”：无充分的信息判定为以上两种等级。

2 结 果

2.1文献检索流程 初次筛选相关文献601篇，其中Pubmed 77篇，Web of Science 500篇，Cochrane Library 21篇，CNKI 3篇。通过删除重复文献、系统综述及病例报告后剩余494篇。进一步通过阅读标题，删除未行EH治疗或研究对象未发生脓毒血症文献。剩余文献56篇，通过全文阅读，除去无法统计生存预后或无相关细胞因子水平的文献。最终纳入28篇研究[8-35]行进一步Meta分析，其中EH与临床预后的文献[8-10, 12-16, 18-20, 22-24, 28-32, 34-35]共计21篇，EH与细胞因子水平的文献[11, 17, 21, 25-27, 33]共计7篇。见图1。

图1 检索流程图

2.2研究对象特点 共28篇文献累计2 587例患者纳入研究，最早的文献[14]发表于2010年1月，最新的文献[15]发表于2019年12月。其中21篇文献[8-10, 12-16, 18-20, 22-24, 28-32, 34-35]报道了EH与IHM的关联，16篇文献[8-10, 14-16, 18-20, 22, 24, 28, 31-32, 34-35]报道了EH与ICU住院时长(length of ICU stay，LOIS)的关联。将EH治疗方式进行亚组分析，共8篇文献[10, 13, 18-20, 28, 31-32]报道了HVHF与IHM的关联，共4篇文献[9, 15, 29-30]报道了PMX-HB与IHM的关联；将脓毒症患者按照合并症进行亚组分析，共3篇文献[19, 23, 31]报道了烧伤性脓毒症患者接受EH与IHM的关联，共3篇文献[15, 29-30]报道了脓毒症合并急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)患者接受EH与IHM的关联。纳入有关细胞因子水平与临床预后关联的文献共计7篇[11, 17, 21, 25-27, 33]，其中4篇[17, 21, 25-26]包含了细胞因子水平与LOIS的关联。见表1。

表1 研究对象临床特点

2.3Meta分析结果

2.3.1EH与IHM及LOIS 21篇文献研究了不同EH治疗方式与IHM的关联，结果显示EH治疗可显著降低整体IHM(OR=0.83,P=0.04)。见图2。16篇文献研究了不同EH治疗方式对LOIS的影响，结果显示EH治疗，并不影响整体LOIS(P=0.69)，见图3。

图2 体外血液净化技术与脓毒症住院死亡率

图3 体外血液净化技术与ICU住院时长

2.3.2新型EH与IHM

2.3.2.1HVHF与IHM 8篇文献研究了HVHF治疗对IHM的影响，结果显示与常规血液滤过技术相比，以高容量为代表的HVHF并不能改善患者临床预后(P=0.22)，见图4。

图4 高容量血液滤过与脓毒症住院死亡率

2.3.2.2PMX-HB与IHM 4篇文献研究了PMX-HB治疗与IHM的关联，结果显示与常规血液灌注技术相比，多黏菌素B的加入无法有效降低患者IHM(P=0.87)，见图5。

图5 多黏菌素B血液灌注与脓毒症住院死亡率

2.3.3EH与伴有脓毒症合并症的IHM

2.3.3.1烧伤性脓毒症 3篇文献将EH运用于烧伤性脓毒症的患者，观察EH对烧伤性脓毒症的预后疗效，结果显示EH无法显著降低该类患者的IHM(P=0.08)，见图6。

图6 体外血液净化技术与烧伤性脓毒症的住院死亡率

2.3.3.2脓毒症合并AKI 3篇文献将研究对象限定为脓毒症合并AKI的患者，探讨EH对该类患者的预后影响，结果显示EH同样无法有效改善这类患者的临床预后(P=0.77)，见图7。

图7 体外血液净化技术与脓毒症合并急性肾损伤的住院死亡率

2.3.4细胞因子水平变化与IHM及LOIS 7篇文献报道了EH治疗过程中相关细胞因子水平的变化，并讨论了变化水平与IHM之间的关联，结果显示治疗结束后，细胞因子水平降低的患者，IHM并没有明显改善(P=0.48)，见图8。4篇文献研究了EH治疗过程中细胞因子水平的变化与整体LOIS的关系，结果显示，细胞因子水平降低的患者，伴随着整体LOIS显著缩短(OR=-17.58，P=0.04)，见图9。

图8 细胞因子水平的降低与住院死亡率

图9 细胞因子水平的降低与ICU住院时长

2.3.5纳入文献的质量评价 基于Cochrane 偏倚风险评估，将纳入研究的28篇文献进行相关偏倚风险评估，整体文献评估多为“低风险”或“未知风险”。其中有11篇文献[12, 16, 18-22, 24, 28-30]为临床多中心随机对照研究，偏倚风险较低。各研究文献对于预先申明的研究结果，均作了详细报告，见图10～11。

图10 偏倚风险图

图11 偏倚风险总结图

3 讨 论

目前，针对脓毒症患者能否从EH治疗中获益的问题，不同学者的研究结果不尽相同。研究表明，EH治疗可显著改善临床预后，降低IHM或MODS的发生率。2014年Xu等[23]运用连续静脉血液透析技术治疗严重烧伤性脓毒症患者，结果显示MODS的发生率显著降低。2017年Guo等[13]在研究脓毒症所致的MODS患者机体免疫失衡过程中发现，HVHF可显著降低急性生理和慢性健康评估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)以及序贯性器官衰竭评估(sequential organ failure assessment，SOFA)评分。同年Schädler等[12]在研究脓毒症患者细胞因子清除与预后中证明，细胞因子血液吸附技术可以显著降低患者60 d IHM。2018年You等[31]研究显示总体烧伤面积≥80%的烧伤性脓毒症患者，HVHF可以显著提高90 d存活率。

相反，有相关研究表明，EH治疗对于脓毒症患者的预后无明显影响。可能的原因假说包括：①“阈值免疫调节假说”：EH治疗对血液中细胞因子的清除，会导致组织中细胞因子与血液中细胞因子比例失衡，进而促进细胞因子从组织中转移至血液中，整体上体液循环中的有害细胞因子浓度并没有降低；②“峰值清除假说”：EH治疗对血液中有害成分的清除，同时伴随着营养物质及抗生素等治疗元素的清除，使得整体上体液循环中各成分比例没有明显变化[10]。最早于2010年Huang等[14]研究显示, 血液灌注虽然可显著降低脓毒症患者体内IL-6和IL-8水平，但并不影响其IHM以及LOIS。2014年Shum等[34]研究表明，针对革兰氏阴性菌性脓毒症，内毒素血液吸附法无法降低28 d病死率，并且对于SOFA评分及LOIS没有显著影响。针对新型EH在脓毒症中的治疗，许多研究将其与经典的EH治疗进行比较，结果表明前者在提高长期生存率方面效果有限：诸多研究[10, 18-20, 28, 32]提示以高容量为特点的HVHF治疗无法降低整体IHM；以血液滤过和吸附联合运用为代表的CPFA治疗，相关研究表明其对30 d或90 d IHM没有明显改善[8, 24]；多黏菌素B联合血液灌注的PMX-HB治疗[9, 15, 29-30]，在控制IHM、缩短LOIS以及降低SOFA评分方面，疗效同样有限。

本研究在讨论EH对脓毒症患者的影响方面，将IHM及LOIS纳入相关临床预后，比较了部分新型EH以及合并症患者的结局，并将细胞因子水平的变化影响进行独立研究；结果显示，对脓毒症患者，虽然EH的介入不会降低LOIS，但是EH治疗的合理运用在降低整体IHM、改善长期预后方面发挥着重要作用。日前，标准化EH治疗的运用足以发挥其疗效，但新型EH的临床运用依然有待提高。对于伴有合并症(烧伤、AKI)的脓毒症患者，EH治疗尚不足以改善其临床预后，积极治疗原发病、控制合并症，依然是该类患者的治疗重点。对于在EH治疗过程中整体血液循环中细胞因子水平下降的患者，虽然IHM没有下降，但是LOIS明显缩短，因此对于此类患者，医疗资源的运用更加有效，ICU的住院费用也会相应降低。

本研究存在一下不足之处：①新型EH治疗只纳入了HVHF以及PMX-HB， CPFA和联合血液透析等因参考文献数量较少而未纳入分析；②十年来，EH治疗不断发展精进，因技术改进而带来的预后改善，无法从相关混杂因素中排除；③细胞因子水平的变化仅从例数方面进行了预后统计，未在浓度水平的变化方面进行预后统计；④未进行异质性检验，纳入分析的文献可包含少许异质性较大的文献。

综上所述，脓毒症患者在标准化治疗的基础上，可考虑使用EH作为辅助治疗手段。在治疗过程中，合理的调控细胞因子水平可有效降低患者LOIS，使治疗更加有效。