尿毒症规律血液透析患者脑出血危险因素分析

李文哲，商进春，李春梅，田 芬，李 君，崔 莉，邢广群

(青岛大学附属医院 肾病科，山东 青岛 266555)

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)被定义为肾小球滤过率降低或尿白蛋白排泄增加的一种疾病，越来越多的证据表明，CKD可增加脑血管疾病的发生风险和严重程度[1]。而尿毒症是CKD的终末阶段，其患病率在全球许多国家约为0.06%[2]。 脑出血是世界范围内导致患者死亡和残疾的主要原因，是血液透析患者最严重的并发症之一。血液透析患者脑出血的病死率大约是普通人群的3.8倍[3]，近十年来，尿毒症被认为是脑出血的重要危险因素[4-6]。同时，脑出血在尿毒症患者中也很常见[7-8]。尿毒症患者卒中风险比普通人群高4～10倍，在血液透析的第1年，卒中风险增加7倍[1, 9]。随着对危险因素的控制和血液透析技术的发展，尿毒症患者的生存时间大大延长，但因在透析过程中应用肝素等抗凝剂，尿毒症患者脑出血发生率及病死率升高，威胁患者生命。尽管过去20年来血液透析技术不断发展，护理水平逐渐提高，但尿毒症等肾脏疾病每年的总死亡率高达15%～20%[8]。尿毒症规律血液透析患者在发生出血性或缺血性脑卒中后，其预后明显较差，病死率也较高[6]。因此明确尿毒症规律血液透析患者脑出血的危险因素，从而更有针对性地进行预防和治疗十分必要。

1 资料与方法

1.1病例选择 收集2012年1月至2020年6月青岛大学附属医院及其附近医院收治的尿毒症规律血液透析脑出血患者(脑出血组)44例，并随机选取同时间段尿毒症规律血液透析非脑出患者(对照组)224例。纳入标准：①尿毒症诊断符合美国肾脏病基金会制定的CKD分期及建议或肾脏病生存质量指导(K/DOQI)标准，即根据估算肾小球滤过率(estimate glomerular filtration rate, eGFR)划分，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)诊断为CKD 5期，即尿毒症期。②所有脑出血患者均有影像学证据，如颅脑CT和(或)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。排除标准：①脑出血量过大，未及时救治死亡的患者。②脑出血量过大，第一时间接受外科手术引流依然死亡的患者。③恶性肿瘤者。④脑梗死或外伤出血后转化引发颅内出血者。

1.2方法 收集患者一般资料，包括：性别、年龄、血液透析方式、抗凝剂种类、脑出血事件前收缩压(为距脑出血发生前最近一次收缩压)、脑出血事件前舒张压(为距脑出血发生前最近一次舒张压)、日常血液透析时收缩压(为血液透析前并距当次血液透析最近一次收缩压)、日常血液透析时舒张压(为血液透析前并距当次血液透析最近一次舒张压)、既往史(高血压病史、糖尿病病史、脑血管事件史)；患者实验室指标包括：血肌酐、尿素氮、血清白蛋白、血清总蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、甘油三酯 (triglyceride, TG)、总胆固醇(totalcholesterol, TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血清钾、血清钠、B型脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、血清钙、血清磷、甲状旁腺素、尿酸、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、中性粒细胞计数、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin, PCT)、血沉、凝血功能。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 两组既往高血压病史、脑出血事件前收缩压、脑出血事件前舒张压、日常血液透析时收缩压、日常血液透析时舒张压、既往糖尿病病史、原发病为多囊肾、既往脑血管事件史、日常应用华法林等差异有统计学意义(均P<0.05)。两组在发病年龄、性别、日常应用肝素抗凝、初始血液净化方式是否为血液透析及日常应用阿司匹林等方面比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2两组实验室指标比较 脑出血组血清钙、谷丙转氨酶、TG、LDL-C、血清钾、D-二聚体、CRP、PCT、白细胞计数、中性粒细胞计数、血糖、BNP高于对照组，血清钠低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 两组实验室指标比较

2.3脑出血危险因素分析 多因素Logistic回归分析结果显示，血清钠、血清钙、D-二聚体、白细胞计数、日常血液透析时收缩压、脑出血事件前收缩压、高血压病史、脑血管事件史、原发病为多囊肾、日常应用华法林为尿毒症规律血液透析患者脑出血的独立危险因素，见表3。

表3 尿毒症规律血液透析患者脑出血危险因素的Logistic回归分析

2.4脑出血风险列线图预测模型的建立与验证

2.4.1尿毒症规律血液透析患者脑出血风险列线图预测模型的建立 利用R 4.0.2软件，根据血清钠、血清钙、白细胞计数、日常血液透析时收缩压、脑出血事件前收缩压、高血压病史、脑血管事件史、原发病为多囊肾、日常应用华法林等9项独立危险因素(D-二聚体升高更多的表现在高凝状态时，其异常升高表明血栓形成，故本研究未将其纳入列线图预测模型)绘制尿毒症规律血液透析患者脑出血风险列线图预测模型。根据绘制出的列线图模型，若存在列线图模型中的预测因素，则将所有预测因素对应的单项得分相加，以合计的总分值为基础再向下画一垂直线，定位后即为尿毒症规律血液透析患者脑出血发生的可能性，范围介于0～100分，总分越高，尿毒症规律血液透析患者脑出血的风险上升，见图1。

图1 脑出血危险因素临床预测模型列线图

2.4.2尿毒症规律血液透析患者脑出血风险列线图预测模型的验证 采用计算机模拟重复采样法(Bootstrap法)对列线图模型进行内部验证，利用H-L偏差度检验评估该列线图模型的预测偏差水平，H-L偏差度检测结果为χ2=3.699，P=0.883，提示模型预测准确度尚可，见图2。

图2 尿毒症规律血液透析患者脑出血列线图预测模型校正曲线

3 讨 论

脑出血是尿毒症规律血液透析患者严重的并发症，致死率与致残率高。本研究发现高血清钙、低血清钠、高白细胞计数、高日常血液透析时收缩压、脑出血事件前收缩压、既往高血压病史、既往脑血管事件史、原发病为多囊肾、日常应用华法林为尿毒症规律血液透析患者脑出血的独立危险因素。

脑出血组血清钙水平明显高于对照组，与Kitamura等[10]研究结果一致。脑出血发生的机制是多方面的，血清钙可能在其发展的每个阶段发挥多种作用[11]。血清钙对血液透析患者最重要的影响是血管壁钙化，导致其血管顺应性降低，出血风险增加[12]。高血清钙可诱发血压升高，可能有以下几种机制：①血清钙可能与血压升高的激素有关，如肾素[13]。②血清钙可以通过钙敏感受体影响血管张力[14]。③钙在心脏的电传导系统中起重要作用，较高的水平可能会影响心脏的稳定性[15]。④高血钙可导致血管钙化，动脉脆性增加，顺应性降低，诱发高血压[16]。⑤钙稳态的改变会影响血脑屏障[17]，钙离子与连接蛋白的相互作用可改变血脑屏障的完整性[17]。列线图结果显示，高钙血症在脑出血的危险因素中所占权重很大，故密切关注尿毒症规律血液透析患者血钙水平十分重要。此外，需要从一开始就全面预防、尽可能控制尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进，避免后续甲状旁腺腺瘤形成，发生难以控制的高钙血症。

低钠血症影响脑出血的机制可能与抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH)及脑耗盐综合征(cerebral saltwasting syndrome, CSWS)相关。SIADH发病的主要原因为颅脑损伤后脑水肿导致下丘脑-垂体系统功能紊乱，抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)释放增多，肾小管对水的重吸收增加，形成稀释性低钠血症。部分学者认为，心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、BNP等钠尿肽因子在CSWS中起作用，下丘脑损伤后刺激ANP、BNP释放，竞争性抑制远端肾小管上ADH受体，同时ANP、BNP可关闭集合管管腔膜钠通道抑制钠的重吸收，出现因钠排出增加而导致的低钠血症[18]。低钠血症进一步引起脑水肿，加重脑损伤。因此，当尿毒症规律血液透析患者发生难以纠正的顽固性低钠血症且尚未出现明显脑出血的症状及体征时，需及时排除脑血管意外的可能。

尿毒症患者的炎症反应加重与血液透析膜存在生物不相容性、透析液被污染等相关，此外，营养不良的尿毒症患者易发生感染、心脑血管疾病等并发症[19]。另外，血清钙离子变化与细胞凋亡加快、吞噬功能受损及血液中的中性粒细胞氧化爆发减弱有关，这可能导致尿毒症患者感染相关并发症的发生风险增加[20]。因此白细胞计数增高成为预测尿毒症规律血液透析患者脑出血的独立危险因素。

脑出血组日常血液透析时收缩压、脑出血事件前收缩压高于对照组，且有高血压病史的比例也高于对照组，可见高血压为尿毒症规律血液透析患者脑出血的一大危险因素[21]。因此，尿毒症规律血液透析患者的血压需要维持在适当的目标范围内，以防止脑出血[22]。既往存在多囊肾病史的患者因肿大的囊肿压迫正常肾组织及血管，造成肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活引起高血压，并且异常的多囊蛋白表达导致血管壁中膜结构不规则，血管壁变弱，部分患者合并动脉瘤，是导致脑出血的重要原因之一[23-24]。华法林的日常应用为尿毒症患者脑出血又一危险因素，因华法林使用不当，可诱发华法林相关脑出血(warfarin-associated intracerebral hemorrhage, WICH)。有脑血管意外史的患者更易再发脑出血，可能与其脑血管结构、功能已遭到破坏有关，此外，持续性的高血压可引起小动脉壁上微动脉瘤的形成甚至破裂[25]。

综上，临床中要尽可能矫正可能诱发尿毒症规律血液透析患者脑出血的各种危险因素，减少脑出血发生风险，提高尿毒症规律血液透析患者生存率。