原发性胆汁性胆管炎合并干燥综合征的临床特点

王丹丹，张晓岚，邓志华

(1.山西医科大学第二医院 消化内科，山西 太原 030001；2.河北医科大学第二医院 消化内科，河北 石家庄 050035)

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一种慢性、血清反应阳性、以女性多见的炎症性和胆汁淤积性肝脏疾病[1]。PBC常与其他自身免疫性疾病合并，高达60%的PBC患者存在自身免疫性肝外疾病，干燥综合征(Sjögren syndrome, SS)是最常伴发的疾病之一。SS是一种灶性淋巴细胞浸润唾液腺、泪腺等外分泌腺，导致的以口干、眼干为主要临床表现的慢性自身免疫性疾病。约1/3的SS患者可出现全身表现[2]，与多种自身免疫性疾病合并发生，而PBC是SS中一种最常见的自身免疫性肝病。PBC与SS合并发生时表现出不同于二者的特殊的临床和实验室特征[3-4]，但仍需大规模、多中心研究证实。本研究对PBC合并SS患者的临床特点进行分析，以提高对疾病的认识。

1 资料与方法

1.1病例选择 选取2010年11月至2016年6月于山西医科大学第二医院就诊的符合入选及排除标准的患者。入选标准：PBC的诊断采用2009年美国肝脏病学会(AASLD)建议的诊断标准；SS的诊断采用2002年干燥综合征国际分类(诊断)标准；PBC合并SS需同时满足PBC及SS的诊断标准。排除标准：排除合并病毒性肝炎、酒精性肝病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等肝外胆管梗阻及其他肝病，合并类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病，合并肿瘤及死亡者。

1.2研究方法 采用回顾性研究方法，通过查阅患者病历资料，收集患者的临床特点和疾病进展情况。按照PBC和SS的诊断标准，将收集的病例分为单纯PBC、原发性干燥综合征(pSS)和PBC合并SS组，其中PBC合并SS组又按照初诊诊断分为PBC*(初诊诊断为PBC)、SS*(初诊诊断为pSS)和PBC+SS*(初诊诊断为PBC合并SS)组。

收集患者一般资料，包括姓名、性别、年龄、病程；基线临床资料，包括临床表现和化验检查结果。临床表现主要包括PBC相关表现和SS相关表现；化验检查结果包括肝脏生化指标如丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、总胆固醇(TC)，炎性指标如红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)，免疫指标如免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、抗线粒体抗体(AMA)、抗线粒体M2亚型抗体(AMA-M2)、抗核抗体(ANA)、抗核孔膜蛋白(GP210)抗体、抗核体蛋白(SP100)抗体、抗干燥综合征A(抗SSA)抗体、抗干燥综合征B(抗SSB)抗体，SS相关客观检查指标如基础泪液分泌试验(Schirmer试验)、泪膜破裂时间(BUT)、角膜染色、唾液流率、腮腺造影。

2 结 果

2.1基本情况 本研究共收集病例275例，其中单纯PBC 52例，pSS 104例，PBC合并SS 119例。119例PBC合并SS病例中，PBC*15例，SS*12例，PBC+SS*92例。与单纯PBC组比较，PBC合并SS组女性比例较高(P<0.05)，且病程较长(P<0.05)，其余各组在性别、年龄、病程方面差异无统计学意义(P均>0.05)。PBC合并SS组腹水、肝硬化、肝功能失代偿发生率低于单纯PBC组(P均<0.05)，PBC*组肝硬化、肝功能失代偿发生率亦低于单纯PBC组(P<0.05)，见表1。

表1 各组一般资料及基本情况比较

2.2临床特点

2.2.1主要症状 PBC合并SS与单纯PBC组比较，口干、眼干、牙齿脱落、关节痛、口腔溃疡发生率较高(P均<0.05)，乏力、瘙痒、黄疸、腹部不适、呕血黑便发生率较低(P均<0.05)；与pSS组比较，发热症状发生率较低(P<0.05)，乏力、黄疸、腹部不适、纳差、脾大发生率较高(P均<0.05)。PBC*与单纯PBC组比较，口干症状较突出(P<0.05)；SS*与pSS组比较，主要症状差异无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

表2 各组主要症状比较[例(%)]

2.2.2肝脏生化与免疫指标 PBC合并SS与单纯PBC组肝脏生化指标比较，ALT、AST、ALP、GGT、TBIL较低(P均<0.05)，而ALB较高(P<0.05)；PBC合并SS与pSS组比较，ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、TC较高(P均<0.05)。PBC*与单纯PBC组及SS*与pSS组比较，肝脏酶学指标、胆红素及血脂差异无统计学意义(P均>0.05)，见表3。

PBC合并SS与单纯PBC组免疫指标比较，抗SSA抗体阳性率较高(P<0.05)；PBC合并SS与pSS组比较，AMA、AMA-M2、抗GP210阳性率及IgM水平较高(P均<0.05)，抗SSB抗体阳性率较低(P<0.05)。PBC*与单纯PBC组及SS*与pSS组比较，免疫指标差异无统计学意义(P均>0.05)，见表3。

表3 各组肝脏生化和免疫指标比较

2.2.3SS相关客观指标 PBC合并SS与单纯PBC组比较，Schirmer试验、BUT、唾液流率及唇腺活检阳性率较高(P均<0.05)，PBC合并SS与pSS组、PBC*与单纯PBC组及SS*与pSS组比较，SS相关客观指标差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表4。

表4 各组相关客观指标比较

2.3疾病进展情况 PBC合并SS患者第1年和第5年进展至肝硬化比例为0.0%和36.5%，单纯PBC患者为8.3%和43.8%，两组差异无统计学意义(P=0.545)。PBC合并SS患者第1年和第5年进展至肝功能失代偿比例为0.0%和13.2%，单纯PBC患者为0.0%和25.9%，两组差异无统计学意义(P=0.285), 见图1～2。

图1 PBC合并SS和单纯PBC患者进展至肝硬化的时间-进展曲线

图2 PBC合并SS和单纯PBC患者进展至肝功能失代偿的时间-进展曲线

3 讨 论

PBC和SS具有相似的免疫学发病机制，均为自身免疫性上皮细胞炎。PBC被认为是发生在肝脏的SS，而SS则是发生在唾液腺的PBC[5]。本研究显示，PBC中SS发病率为69.6%，据报道PBC中SS发病率3.5%～100%[6]，发病率的差异可能归因于研究人群以及采用的诊断标准不同。PBC合并SS时男女比例为2∶117，与单纯PBC的5∶47差异有统计学意义，提示二者合并发生较单纯PBC女性比例高，与文献报道一致[7-8]。

PBC相关临床特征方面，PBC合并SS患者确诊时基线资料中肝损伤相关症状及生化指标较单纯PBC患者轻，PBC*较单纯PBC患者肝硬化及肝功能失代偿发生率低，国外也有类似的研究证据[9-10]，合并SS的PBC患者肝功能失代偿发生率、胆汁淤积指标低于单纯PBC患者，提示其小胆管损伤可能较轻，这可能是由于PBC早期症状多隐匿，多数因疾病进展至后期出现并发症时就诊，而PBC合并SS患者早期口、眼干燥症状较明显，利于在疾病早期阶段发现，强调了早期诊断对PBC预后的重要性。SS相关临床特征方面，PBC*较单纯PBC患者口干症状明显，提示伴有口干症状的PBC患者需尽快完善SS相关检查，以协助诊治。Schirmer试验是SS的高度特异性试验[11]，所有具有SS可疑症状的PBC患者都应行此项检查。系统症状发热在pSS较多见，而合并PBC的SS仅有口干、眼干等局部表现，缺乏系统症状。pSS患者抗SSB抗体阳性率高于PBC合并SS患者，可能与抗SSB抗体特异性更高和检测方法不同有关[12]。

疾病进展方面，PBC合并SS和单纯PBC患者第1年和第5年进展至肝硬化及肝功能失代偿的比例差异无统计学意义。SS一般呈慢性经过，预后相对良好，本研究显示，合并SS并未加速PBC进展。最近一项研究与我们的结论一致，即合并SS不会影响PBC的治疗反应和疾病转归[4]。然而，Chen等[3]开展的一项平均随访8.76年的研究显示，PBC合并SS较单纯PBC患者间质性肺病和自发性细菌性腹膜炎风险高、总体存活率低。亦有研究提示，SS合并自身免疫性肝病患者的生存率明显降低[7, 13]。有学者提出，PBC的预后可能主要取决于肝脏疾病的严重程度[14]。鉴于目前的证据均来源于单中心、小样本研究，尚不能明确PBC和SS合并发生与单发时疾病转归有无差异。

本研究存在诸多局限性。首先，患者的选择存在偏倚，纳入的病例均为住院患者。其次，采用回顾性和描述性研究，限制了PBC和SS之间根本关系的探讨。最后，样本量较小，随访时间较短，收集的资料相对局限，结果可能存在偏差。