Coffin-siris综合征1例并文献复习

罗顺昌，李思涛，蔡 尧，石聪聪，肖 昕, ，郝 虎,

(中山大学附属第六医院 a.儿科；b.小儿遗传代谢病实验室， 广东 广州 510000)

Coffin-siris综合征(Coffin-Siris syndrome，CSS)于1970年首先由Coffin和Siris描述，这是一种罕见的先天性异常综合征[1]。其特征是发育和认知迟缓、智力障碍(ID)、第五指末节指骨短、第五指和趾甲小或缺失、面部粗糙和多毛症[2]。该综合征是由编码BRG1和BRM相关因子(BAF)复合物(最初称为mSWI/SNF样复合物)组成部分的几个基因突变引起的。5个致病基因(SMARCB1、SMARCE1、SMARCA4、ARID1A、ARID1B)通过外显子全序列测定和基于通路途径的基因筛选，被确认为是CSS的主要致病基因[3]，其中ARID1B基因被认为是CSS的主要致病基因，占所有致病基因的68%～83%[4-5]。本文回顾性分析1例我院确诊的ARID1B基因突变导致的CSS病例并复习相关文献总结CSS的临床和ARID1B基因突变特征。

1 资料与方法

1.1病例来源 收集2018年2月-2019年2月来我院就诊，并经我院遗传代谢病实验室确诊的1例CSS患儿的临床资料和基因检测结果。本研究经医院医学伦理委员会批准(批准文号：2017ZSLYEC-105)，受试患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2实验方法

1.2.1基因检测 用EDTA抗凝管采集患儿及其父母静脉血各2 ml，委托北京德易东方转化医学研究中心，进行4 000种单基因遗传病基因突变+基因拷贝数变异(CNV)检测，并对发现的可能致病突变，进一步对其父母DNA样本采用Sanger测序法进行验证，以明确突变来源。采用Q-PCR(ΔΔCT法)技术判断目标基因序列是否有缺失突变。

1.2.2突变分析 测序结果分析应用高通量测序数据分析流程，人类基因组序列参考 UCSChg19 Feb.2009，对于测序结果中的变异位点，检索人类基因突变数据库(HGMD)，Pubmed，Clinvar(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/ Clinvar/) ， 人类孟德尔遗传在线(OMIM, omim.org/)，单核 苷 酸 多 态 性 数 据 库(dbSNPC，http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)，esp6500 数 据 库(http:evs.gs.washington.edu//EVE/), 外显子组整合数据库(ExAC，http://exac.brodinstitute.org)等数据库判断变异类型。 应用预测软件MutationAssessor ，MutationTasterSOAPsnp.software 2.0，SAMtools vl.4，polyPhen-2(http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)对变异的保守性、致病性及危害性进行预测。

1.3文献检索 以中国知网、万方数据知识服务平台及 PubMed 为数据来源，检索，并以“Coffin-siris综合征”、“ARID1B”、“Coffin-siris syndrome”为关键词，对2010年1月至2019 年11月收录的论文进行检索。文献纳入标准:公开发表可下载并阅读全文的文献，报道内容为确诊CSS患者的临床症状和ARID1B基因突变，文献排除标准:重复报告文献，未经确诊的病例报道。记录每例病例的主要临床症状及ARID1B基因检测结果。

2 结 果

2.1临床资料 患儿，男，8个月，因“精神运动发育迟缓半年余”于我院就诊，查体：意识清，精神可，头颅大小正常，头发稀疏，眉毛浓密，下嘴唇厚(图1)，胸骨中下段凹陷(图2)，双侧颈部肌张力不对称，四肢肌力及肌张力稍差。患儿为G1P1，足月顺产出生，出生时反应稍差，哭声弱，出生体重：3.2 kg，身长：51 cm，母亲妊娠史无特殊。父母亲体健，非近亲结婚，家族无类似疾病。患儿有反复呛奶、溢奶病史，生后2个月余，曾因“重症肺炎(呼吸道合胞病毒感染)”住院治疗。患儿3个月龄开始抬头，但不稳，现8个月尚未能独坐、爬、翻身，手指抓物能力稍差，能哭，会笑，只能喃喃发出单声词，不会发“爸爸、妈妈”等复音。血气分析、生化、肝功、肾功、免疫、血尿代谢检查均未见明显异常。头颅MRI提示双侧额颞部及左侧顶部脑膜增厚强化。胸部侧位片提示胸骨中下段凹陷(C≈4.1 cm，L≈4.7 cm)。2岁时对患儿进行一次随访，患儿生长发育较同龄人明显落后(能独坐，站不稳，未能独立行走)，仍不会说话(只能发单声词)，头发较稀疏，眉毛浓密，上嘴唇较薄，下嘴唇厚，嘴巴较大，牙裂宽(图3)，胸骨正中仍可见一凹陷，四肢肌张力较前好转。

图1 患儿的面部特征 图2 患儿漏斗胸表现 图3 患儿的牙裂增宽

2.2文献检索结果 文献分析共纳入 19篇文献中报道的213例CSS患儿[1-2，5-20]，(1)约半数以上的患者有头面部异常：头皮毛发异常(头发稀疏、发际线低或高)156例(73%)，眉毛浓密142例(67%)，长睫毛169例(79%)，上睑下垂136例(64%)，上嘴唇薄129例(61%)，下嘴唇厚136例(64%)，嘴巴大135例(63%)，鼻异常(鼻梁扁平、鼻子大、鼻尖宽)113例(53%)，高腭弓88例(41%)，腭裂90例(42%)，多毛症136例(64%)。(2)约一半的患者骨骼及四肢存在畸形：第五个手指或脚趾发育不全144例(68%)，第五个手指甲或脚趾甲发育不全113例(53%)，指间关节突出109例(51%)，远端指骨突出103例(48%)，脊柱侧突126例(59%)，漏斗胸106例(50%)，牙裂异常106例(50%)。(3)在神经系统与发育方面：听力障碍123例(58%)，视力障碍110例(52%)，肌张力减退127例(60%)，癫痫发作144例(68%)，智力残疾132例(62%)，胼胝体发育不全117例(55%)，运动发育迟缓130例(61%)，言语障碍142例(67%)。(4)其他方面： 频繁感染79例(37%)，吸吮或吞咽困难20例(9%)，见表1。

表1 CSS临床症状

213例CSS患儿均为ARID1B基因发生突变，几乎都是自身新发突变(de novo)，未在其父母中发现有致病基因的携带(9例患儿除外)，其中在Wieczorek等[19]报道的143例患儿中，所有的致病变异体都是截断的(无义的、移码的、剪接位点的以及包括全基因缺失在内的各种数量的外显子的缺失)。在其他报道的患儿中，共发现70种突变，基本也是自身新发突变，包括35个碱基或片段缺失，10个无意义突变，9个碱基替换，7个移码突变，4个碱基对重复，2个剪接突变，2个易位突变，1个片段插入。

2.3本例患儿基因检测结果及致病性预测分析 在此次基因检测中，检测到 ARID1B 基因杂合变异c.2248C>T (p.R750*)。同时测序数据显示送检者父母没有携带这个变异，这个变异为无义突变，预测可能会导致提前出现氨基酸的终止密码，该变异所在区域是这个蛋白质的重要组成部分。结合患儿的临床表现和家系分析，依据美国 ACMGG 变异分类指南，这个变异为“2 类-可能致病”。

3 讨 论

CSS是一种罕见的先天性畸形综合征，主要表现为三大特征：(1)远端指骨或第五指及其他趾甲发育不全或发育不良，突出的指间关节/指骨等典型骨骼畸形，严重者有脊柱侧突及漏斗胸；(2)独特的面部特征，主要表现为鼻梁扁平、嘴巴宽大、嘴唇较厚、浓眉、长睫毛、腭畸形、多毛症、稀疏的头发等；(3)不同程度的发育或认知迟缓，肌张力减退，听力、视力及语言障碍等。除以上典型症状以外可能合并内分泌疾病(糖尿病、生长激素缺乏症、甲状腺功能减退等)[1，7，11]、先天性心脏病(房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭)[11，17]、肝肿大[13]、生殖器发育不良[21]等。本次报道的患儿，主要表现为眉毛浓密、长睫毛、下嘴唇厚、嘴巴大、漏斗胸、牙裂宽、肌张力障碍、运动发育迟缓、言语障碍，临床表现符合CSS的特征。

SWI/SNF复合物主要调节染色质结构，在转录、细胞分化、DNA修复和肿瘤抑制中发挥重要作用[22-23]。这些复合物含有单一的ATP亚基(SMARCA2或SMARCA4)与核心亚单位(SMARCB1、SMARCC1、SMARCC2)，并在哺乳动物中形成两个主要的亚类：BAF和多溴相关BAF(PBAF)复合物。ARID1A和ARID1B亚基是相互排斥的，并且只存在于BAF复合体中，而PBRM1、ARID2和BRD7亚基是PBAF特有的[24-25]。BAF特异性亚基ARID1A和ARID1B突变被证实为与CSS相关的突变[26]。

ARIDIB基因位于染色体6q25.3区，全长约433 kb，包含24个外显子。ARID1B只有两个确定的蛋白质结构域，一个富含A-T的相互作用结构域(ARID)和一个功能未知的结构域3518(DUF3518)[27-28]。ARID已被发现与DNA结合而没有序列特异性，该区域的错义突变可能破坏ARID1B的DNA结合能力，损害BAF复合物的功能。DUF3518结构域与BAF复合物中的解旋酶亚单位BRG1和BRM相互作用，DUF3518中的错义突变可能会破坏ARID1B、BRG1和BRM之间的相互作用[29-30]。总之，任何一个区域的错义突变都可能通过使BAF复合物功能失调而产生负面影响。

ARID1B的杂合缺失和突变被预测会导致ARID1B的单倍性不足，从而引起相关临床表现[31]。CSS患儿临床表现具有独特的面部特征，特定的骨骼四肢特征，发育和认知迟缓，智力障碍，听力及言语障碍等。ARID1B基因突变，几乎都是新发突变，致病变异体几乎都是截断的。本病例患儿检测到ARID1B 基因杂合变异c.2248C>T (p.R750*)，为无义突变，其父母没有携带这个变异，提示突变属于自身新发突变，在我国未见相关文献报道，可以丰富我国CSS的基因突变谱。CSS病中尚未发现明显的基因型-表型相关，对于疑似病例早期进行基因检测有助于疾病的诊断。