2型糖尿病患者肾实质硬度与尿蛋白成分的相关性研究*

陈 秀，徐茂晟，张 旦，崔晓颖，占小梅，王诗佳，邹春鹏

(温州医科大学附属第二医院超声科，浙江 温州 325000)

由于社会的高速发展、人们生活水平的提高及中度老龄化阶段的来临，2型糖尿病(T2DM)患病率呈井喷式增长，且呈年轻化趋势。糖尿病作为危害健康的常见疾病，已经受到了全世界范围内广泛的关注。近年来，中国T2DM患者人数已达1.164亿人，成为糖尿病患者人数最多的国家[1]。糖尿病可伴发多种慢性并发症，肾脏损害就是其中之一，其病理改变主要是肾小球基膜增厚、肾小球系膜扩张、肾小球滤过率改变、肾血管萎缩塌陷、间质纤维化等[2]，是肾实质弹性发生变化的病理基础。T2DM肾损害常见临床表现为蛋白尿、肾功能异常等。蛋白尿中的蛋白质根据相对分子质量可分为大、中、小分子蛋白。但目前针对肾实质硬度、尿蛋白成分及肾功能相关性报道不多，故为此进行了本研究。

1 资料与方法

1.1一般资料 随机选取2020年4-12月在本院住院部治疗的T2DM患者117例作为研究对象，其中男76例，女41例；年龄15～81岁，平均(59.9±11.76)岁。纳入标准：所有病例均符合T2DM诊断标准[3]，且各项临床检查资料完整，无高血压，无近期使用过肾损害药物，无肾脏占位性病变、肾病综合征、肾小管疾病、肾脏血管性病变、肾脏感染性疾病等，无精神疾病、不存在沟通障碍。本研究获温州医科大学附属第二医院伦理委员会审批，所有患者均签署知情同意书。

1.2仪器与方法

1.2.1仪器 采用Siemens ACUSON OXANA2彩色多普勒超声诊断仪，4C1凸阵探头，配备声触诊组织定量技术(VTQ)检测功能，探头频率3.0～4.5 MHz。

1.2.2方法 收集所有患者的一般资料和生化指标：记录患者的性别、年龄、糖尿病病程、血压、血肌酐、血清尿素氮和24 h尿蛋白定量及微量白蛋白、α1-微球蛋白(α1-MG)、β2-微球蛋白(β2-MG)、免疫球蛋白、转铁蛋白等尿蛋白成分含量，并计算各种尿蛋白占尿蛋白总量的百分比。由1位经验丰富的高年资超声医师进行超声检查并完成相关数据测量，且该医师不了解患者具体的实验室数据及临床资料，避免主观因素的影响。超声检查：如果受检者重度肥胖或者身体不耐受且无法屏气配合检查，则排除该受检者。受检者采取右侧卧位，于左侧腰部进行探查，避开肋骨。常规观察左肾形态、皮髓质回声，测量左肾大小及肾实质厚度，选取左肾冠状切面，取样框定位在肾中部皮质，避开肾髓质、肾盏及肾盂结构，待图像稳定且清晰显示肾实质条件下，于左肾中部水平检测肾实质剪切波速度(SWV)，在VTQ 模式下保持声束与左肾中部包膜垂直，取样框深度3.0～5.5 cm，取样框大小为1.0 cm×0.5 cm，嘱患者屏住呼吸，触发“update”键，获取SWV 值并保存图像。每位受检者重复检测6次，每次测量均位于同一部位，取平均值用于统计分析。

2 结 果

2.1一般临床资料及超声常规参数与SWV相关性分析 左肾实质SWV与糖尿病病程呈正相关(r=0.304，P<0.05)，与年龄、血压无相关性(P>0.05)，与左肾脏大小、肾实质厚度均无相关性(P>0.05)。见表1。

表1 一般临床资料及超声常规参数与SWV相关性分析

2.2左肾实质SWV与肾功能指标及尿蛋白成分百分比相关性分析 左肾实质SWV与血肌酐、血清尿素氮和24 h尿蛋白定量呈负相关(r=-0.356、-0.281、-0.202，P<0.05)。与小分子蛋白如α1-MG、β2-MG百分比呈负相关(r=-0.611、-0.578，P<0.05)。与中分子蛋白如转铁蛋白及微量白蛋白百分比、大分子蛋白如免疫球蛋白百分比无相关性(P>0.05)。见表2。

表2 左肾实质SWV与肾功能指标及尿蛋白成分百分比相关性分析

3 讨 论

T2DM作为是临床常见的慢性疾病之一，肾脏损害是T2DM患者较常见的并发症。虽然肾活检可以明确T2DM患者病理分期，但这是一种有创检查，具有一定的风险性，易出现感染、出血、腰背疼痛等并发症，不宜作为一种常规随访和复查手段。因此，临床上常用血肌酐、尿素氮等检验指标来反映肾功能情况。另外，有研究表明尿蛋白可作为糖尿病肾脏疾病的检验标志物，对T2DM肾脏疾病的筛查和诊断治疗具有指导意义[4]。但这些指标只能从肾脏的生理功能方面对肾脏损害进行评价，有一定的局限性。近年来,伴随着VTQ的诞生，通过无创检测肾脏组织弹性来反映组织病理学改变备受临床研究者的关注。

本研究结果显示，T2DM患者肾实质SWV与糖尿病病程呈正相关,这与KOC等[5]和周南等[6]的研究结果一致。本研究结果提示，肾实质SWV与年龄、血压、肾脏大小、肾实质厚度等指标无明显相关性。这主要可能是因为T2DM肾脏损害的发生发展是一个渐进的过程，其病理改变从最初的肾脏肥大、肾小球血流量增加，继而肾小球系膜细胞增殖及细胞外基质增加，肾小球基底膜增厚，最终肾脏纤维化、瘢痕组织的形成。基于VTQ的工作机制，该技术能够检测特定脏器的组织硬度并对其硬度进行量化评价，SWV越大则组织硬度越大。本研究结果显示，随着糖尿病病程的延长，肾脏病理损害加重，肾纤维化加重，肾脏组织硬度增加，SWV升高，符合疾病发展的病理转变规律。另一方面，SWV与年龄、血压、肾脏大小、肾实质厚度等指标无明显相关性的可能原因是：T2DM肾脏损害的病理和生理改变比较复杂，且多种因素影响着T2DM肾脏疾病进展，如糖尿病控制情况、血脂情况、遗传因素和高蛋白饮食等，由于本研究未根据肾脏损害程度和可能影响因素进行病例收集和分组研究，因此，T2DM肾脏损害发生发展的时间和进程可能不尽相同。

此外，在本研究中肾实质SWV与血肌酐、尿素氮和24 h尿蛋白定量呈负相关，与以往研究结果相似[7]。其中24 h尿蛋白定量是糖尿病肾病分期的重要依据，但是目前关于糖尿病肾病分期和24 h尿蛋白定量与肾实质杨氏模量值的相关性研究仍无统一的结论。有研究发现，与正常健康对照组相比，临床糖尿病肾病组的SWV值更低[8]。郑一君等[9]进一步对59例糖尿病患者进行VTQ定量分析，发现糖尿病肾脏疾病处于不同病理分期时，病理分期越高，SWV测量值越低。然而，近年来另一些学者却得出截然相反的结论，有研究表明肾脏的杨氏模量值随着肾功能的下降而逐渐增加[10]。不同于血肌酐、尿素氮等指标，24 h尿蛋白含量这一指标中，实际包含了多种不同分子量的蛋白质成分。一般来说，尿液中以大、中分子蛋白为主者常见于肾小球疾病，以小分子蛋白为主者多见于肾小管及间质疾病。而α1-MG、β2-MG作为小分子蛋白，与肾功能有一定的相关性，在临床检测中较稳定，受外界影响较小，适宜作为肾小管性蛋白尿的一个参考指标，其合成和释放较恒定，当炎症或肾损害发生时，β2-MG异常表达从而导致β2-MG水平升高。且α1-MG与β2-MG的联合检测，有助于早期发现糖尿病肾损害及预测糖尿病患者肾脏的结局。因此，本研究通过进一步分析尿蛋白不同成分含量发现，尿液中小分子蛋白如α1-MG、β2-MG的百分比与肾实质SWV呈负相关。而中分子蛋白如转铁蛋白及微量白蛋白、大分子蛋白如免疫球蛋白百分比与肾实质SWV无相关性。这说明β2-MG及α1-MG等小分子蛋白在尿蛋白中相对含量越高，肾实质SWV值越低。而转铁蛋白、微量白蛋白及免疫球蛋白等大、中分子蛋白在尿蛋白中相对含量变化与肾实质SWV变化无明显相关。分析其可能原因：小分子蛋白在正常情况下以游离形式即可自由的通过肾小球滤膜，在肾小管中被重吸收及分解代谢，因此尿液中小分子蛋白含量在一定程度上可以反映肾小管的损害的程度[11-12]。近年来，有研究报道，糖尿病肾病患者早期肾小管损伤的尿液标志物水平在出现微量白蛋白尿之前就已经升高，这说明肾小管损伤可能早于肾小球损伤，其损伤程度与糖尿病肾损害患者的肾功能进展及远期预后密切相关。由于T2DM患者早期的肾功能损害，肾小管重吸收功能受损，导致尿液中小分子蛋白含量明显升高，而早期肾损害病理改变以细胞水肿、肾脏肥大为主，其他病理组织学改变不明显，导致肾实质硬度减低，从而肾实质SWV减低[13]。另一方面，正常情况下大、中分子蛋白不会通过肾小球滤过膜，随着肾小球损伤的发生发展，肾脏整体的病理组织学改变越复杂，例如系膜基质增加、肾小球动脉硬化伴狭窄等。当糖尿病肾病处于中晚期阶段，肾小球受损时大、中分子蛋白漏出而且基本不能被肾小管重吸收，从而出现在尿液中。在不同的病理时期，不仅肾脏组织成分和硬度发生相应的变化，尿蛋白的含量还会发生变化，且情况十分复杂。但目前通过无创手段很难准确评价各种病理变化的具体情况，即使通过局部肾脏组织穿刺病理结果也很难评估整个肾脏的详细的病理变化情况。因此，T2DM患者肾脏不同阶段复杂的组织病理变化、肾组织高度各向异性特点及血流灌注差异等情况可能是导致大、中分子蛋白百分比与肾实质SWV无明显相关性的原因。

本研究的局限性在于入组病例未进行病理活检，因此没有所谓的“金标准”。但并不影响本研究中对肾实质SWV与尿蛋白成分和肾功能指标的相关性分析。另外，对于糖尿病患者肾脏损伤的研究而言，本研究中纳入的病例数尚少，需要更深入的研究，未来可以通过扩大样本量和建立多中心研究来实现。

综上所述，本研究结果显示，VTQ作为一种实用且可量化的超声诊断技术，不同于传统的超声触压式弹性成像，VTQ是利用声能机械性激励的方式，通过声速方向的位移来评价检测区域的形变，从而反映其硬度，所以检测结果不依赖于探头与体表之间的压力。其具有实时成像、可重复操作和易于推广应用等特点，可作为临床上评价T2DM肾脏损害的有益补充。另外，T2DM患者肾脏疾病的进展是一个渐进的慢性动态的过程，及时全面地掌握肾脏损害情况有利于延缓病情进展、提高患者的生活质量，但由于肾脏损害的病理组织学变化十分复杂，还需要不断地进行深入研究。因此，重视尿蛋白成分的分析和研究结合VTQ的应用将有助于无创评价糖尿病患者肾实质的生物力学变化和肾功能变化，或将来在T2DM患者肾脏疾病诊治和评估的相关研究中发挥更大的作用。