微波消融联合LT4治疗NNG的临床疗效*

黄汉伟，熊晓慧，刘 裕

(中山市陈星海医院，广东 中山 528415)

近年来，甲状腺疾病呈高发趋势，非毒性结节性甲状腺肿(NNG)是其常见病之一，结节的大小和位置决定其临床症状的轻重，尤其是结节直径超过3 cm和靠近气管的位置[1]，其诊断与治疗一直是研究的重点。随着医疗技术的发展与进步，甲状腺疾病的诊断得到了显著改善，例如甲状腺高分辨率超声、细针穿刺细胞学诊断(FNAC)[2]、分子生物学检测提高了良恶性辨别率。但截至目前为止，对于NNG尚无一种特效的治疗方法。微波消融(MWA)术应用于NNG的治疗是一种原位肿瘤灭活技术，微波是一种高频电磁波，在超声引导下直接将消融电极穿刺到目标组织中，发射电磁波形成微波能量，从而产生热量，使靶组织细胞因高热脱水，瞬间产生不可逆的热凝固坏死，随后坏死的结节组织逐渐被吸收，以达到微创治疗目的[3]。然而，结节在消融后仍留在原位需要一段时间逐渐被吸收，大多数结节出现明显吸收的时间是在术后半年，所以部分有症状(吞咽异物感、声嘶、呛咳)或影响美观的结节早期仍会持续一段较长的时间，这段时间并未显著改善患者的生活质量。为此，临床上迫切需寻求加速消融后结节吸收的方法。众所周知，左甲状腺素钠(LT4)可用于治疗甲状腺结节，以抑制促甲状腺激素(TSH)产生和减少结节大小为目的的甲状腺结节抑制疗法是得到广泛接受的[4]，但关于MWA联合LT4的临床研究报道仍较少。本研究通过选取本院60例NNG确诊患者，将MWA术后应用低剂量LT4(每次25 μg，每天1次)组和单纯MWA组进行比较，探讨MWA术后应用LT4对消融后结节吸收进程的影响，并且观察术后患者TSH、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)的变化，旨在为NNG的治疗提供新思路及方法。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集本院2017年1月至2019年7月60例NNG住院患者，本研究符合人体试验伦理学标准，并得到伦理委员会的批准(广东医科大学附属中山陈星海医院)及患者知情同意。按随机表法分为治疗组30例，男6例，女24例；年龄25～65岁，平均(42.20±10.63)岁；平均结节体积(8.38±1.17)mm3；采用MWA术后服用LT4(每次25 μg，每天1次，早餐前半小时)治疗，连续服用12个月；对照组30例，男4例，女26例；年龄25～65岁，平均(45.73±9.53)岁；平均结节体积(8.47±1.22)mm3，采用MWA术治疗。纳入标准：(1)年龄25～65岁有症状(呛咳、吞咽异物感)或影响美观且不愿手术治疗要求微创治疗；(2)空腹8 h以上采静脉血液标本检测：TSH、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、TPOAb、TgAb均在正常范围；(3)甲状腺彩超检查为实性或实性为主结节(结节最大直径为2～4 cm，如为多发结节则最大结节直径小于或等于4 cm)；(4)甲状腺细针穿刺吸取细胞学检查(FNAC)为良性结节性甲状腺肿(即FNA-Bethesda[5]报告为Ⅱ类)，V-Raf鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体B1(BRAF[6])基因检测阴性；(5)签署知情同意书；(6)符合NNG诊断标准的患者。排除标准：符合下列任意一条即排除，(1)年龄小于25岁或者年龄大于65岁者；(2)有手术禁忌证或不能配合手术者，以及有药物LT4禁忌证者；(3)甲状腺B超示囊性或囊性为主的结节；(4)甲状腺结节部位放射性核素显像为“热” 结节；(5)胸骨后结节性甲状腺肿或既往有甲状腺手术切除病史；(6)病灶对侧声带功能异常。

1.2方法

1.2.1仪器及药物 探头频率为5～12 MHz便携式全数字彩色多普勒超声诊断系统(北京汇影互联网科技有限公司)。FNAC采用22 G×8 cm号活检针(北京德迈特科技发展有限公司)。甲状腺细针穿刺术病理报告及基因检测外送中山大学孙逸仙纪念医院细胞分子诊断中心。冷循环微波刀(南京维京九洲医疗器械研发中心)，工作频率：2 450 MHz±10%；微波输出功率：1～100 W逐步可调，步进5 W；电压驻波比小于或等于3；温度范围：40～112 ℃，误差±3 ℃；仪器可记录消融时间。医用超声无菌耦合剂(广东广工技术开发公司轻化部)。药物LT4(商品名优甲乐)，规格 50 微克/片(德国默克-里昂制药集团)。

1.2.2消融方法及药物治疗 选取合格的手术室，患者被放置在仰卧位，于颈背部垫一枕头(高4～6 cm)，嘱患者配合颈部后仰使手术区域充分暴露。建立静脉输液通道，面罩中流量吸氧，上心电监护。甲状腺彩超再次确认甲状腺结节的数量、位置、大小、形态、囊实性、血流情况，以及结节与颈部血管、气管、食管等重要器官组织的毗邻关系，选择最佳的穿刺部位并做好标记。手术区域常规聚维酮碘溶液消毒(上至颏下、下颌骨下缘、乳突连线，下至胸骨柄水平线至两侧腋前线)3次，然后用75%的乙醇再次消毒术区。手术区域覆盖无铺菌手术孔巾，由助手将耦合剂置于彩色多普勒超声探头上，并配合操作者将超声探头套入无菌透明塑料薄膜保护套内。操作时用无菌耦合剂作为传导介质，超声下显像甲状腺结节位置。如果消融结节毗邻颈大血管，则在超声引导下将混合液(1%利多卡因2.5 mL+生理盐水20 mL)注入甲状腺与周边血管的间隙内，在消融前形成“液体隔离区”[7](图1、2)。另外需要注射的部位包括：甲状腺前间隙与胸骨舌骨肌之间的区域(以减少穿刺针和热消融时对肌肉的疼痛刺激)；甲状腺外侧间隙与颈动脉之间的面积(增加动脉与腺体之间的间隙，并避免在消融过程中破坏动脉壁)；甲状腺后间隙与气管或食管之间的区域(以保护喉返神经免受热损伤)。随后将5 mL 1%利多卡因由穿刺点进入在皮下、甲状腺前包膜与颈前肌群间进行局部浸润麻醉。

在超声监测下，避开甲状腺周围气管、食管、大血管、神经等重要结构，将微波针准确刺入甲状腺结节内。启动微波仪及冷循环系统，统一输出功率为35 W，记录消融时间，烧蚀过程在超声动态监测下进行。随着微波能量的释放，微波针回波增强并继续扩大(图3)。消融过程中采用“杠杆撬脱法”，防止喉返神经、食管等重要结构被热能破坏。大结节需要采取“移动消融技术”，对结节进行多个点、多个层面消融破坏，确保结节在三维上实现整体消融。对于囊实性结节，我们是在抽吸囊内液后再对实性成分及囊壁进行消融。当多角度超声扫描显示消融后回声明显改变，即产生散在的高回声斑点几乎覆盖整个结节(图4、5)，彩色多普勒血流显像显示结节内无血流信或血流信号明显减弱时，手术停止，拔出消融针。术后彩色多普勒超声仔细检查针道及消融区域有无出血迹象，对于多发结节，需再次定位待消融结节最佳的穿刺部位，具体消融方法同上。术中间断与患者交流，确认患者的声带有无损伤，有无疼痛难忍，以及其他不适症状。观察生命体征是否平稳，若出现异常则分析其原因并采取处理措施，必要时立即终止手术。MWA治疗结束后，予伤口覆盖止血贴，必要时肌注血凝酶2 U预防术后结节内出血，嘱患者压迫颈部穿刺部位30 min后冰袋冷敷3 h，6 h内避免高温饮食。MWA术后观察24 h，若治疗组生命体征平稳且未出现仍何手术并发症，则开始服用LT4每次25 μg，每天1次辅助治疗，疗程为12个月。

甲状腺与血管间隙增宽。

右边箭头表示微波针前端正在释放微波产生热量；左边箭头表示未发热的微波针杆。

图4 MWA消融前结节超声图像

1.2.3随访及数据收集 术后1、3、6、12个月由相同超声医师检查甲状腺，包括结节的大小、回声度和结节内血流情况，并计算最大结节体积(椭球体积公式：V=πabc/6(其中V代表体积，a、b、c分别代表结节最长直径、横径、厚度)。计算两组术后12个月VRR=[(治疗前体积-随访时体积)/治疗前体积]×100%。记录治疗组与对照组术后1、3、6、12个月TSH、TPOAb、TgAb变化。随访期间不能配合及出现严重药物不良反应者则予暂停随访退出研究观察。最后，根据统计学分析对两组临床数据结果进行疗效对比分析，评价MWA术后应用LT4治疗NNG的有效性及安全性。

MWA消融术后结节超声下呈高回声改变。

1.3统计学处理 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析。采用配对样本t检验，将治疗组和对照组术后结节体积、实验室数据与治疗前进行比较。采用独立样本t检验，对随访期两组间结节体积、实验室数据差异进行比较。采用线性回归分析，探讨两组结节最终VRR的比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1术后并发症 入组的60例患者均顺利接受微波消融手术治疗，治疗组、对照组中分别有2、1例患者在 MWA 术后出现短暂疼痛予服用止痛药后缓解，分别有 5、3例患者在 MWA 术后予肌内注射凝血酶 2 U预防出血，对照组中有 1 例患者在 MWA 术后出现消融部位轻微肿胀(考虑隔离液过多所致)，无其他不适，观察 24 h后肿胀可自行消退，所有入组患者术后无一例出现发热、伤口感染、皮肤灼伤、术后出血、声音嘶哑等并发症。

2.2术后结节体积比较

2.2.1两组甲状腺结节平均体积的变化趋势 随访治疗组与对照组术后1、3、6、12个月的结节体积较术前均出现不同程度的缩小，随访至12个月时平均结节VRR分别是66.54%、65.24%。

2.2.2两组术前、术后结节体积比较 两组间术后结节体积缩小程度比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组术前、术后结节体积比较

2.3术后激素改变

2.3.1治疗组术前、术后TSH比较 随访治疗组TSH水平，可见TSH水平下降(P<0.05)，但均在正常低值，与对照组TSH水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2、3。

表2 治疗组术前、术后TSH比较

2.3.2两组术后TPOAB比较 随访两组TPOAb、TgAb均未出现显著变化(P>0.05)。见表4、5。

表3 两组术后TSH比较

表4 两组术后TPOAB比较

表5 两组术后TGAB比较

3 讨 论

NNG是临床常见的内分泌系统疾病，与缺碘、血清TSH水平升高、天然甲状腺肿、吸烟、缺硒、缺铁等有关，有证据表明一些生长因子和遗传也发挥重要作用。许多良性但大的结节可能会出现压迫的症状，如吞咽困难，窒息感或气道阻塞[8]。以往这些患者通常需要开放式手术切除以缓解症状及排除恶性结节诊断。近年来，传统开放性手术带来的创伤、并发症受到人们的争议，越来越多人倾向于微创治疗。随之兴起的微创技术有高强度聚焦超声消融(HIFUA)[9]、经皮激光消融术(PLA)[10]、经皮硬化剂注射(PEI)[11]、射频消融(RA)[12]、MWA[13]。他们在手术方面都有一些优势：没有医源性甲状腺功能减退症，没有瘢痕形成，成本较低，不良事件少。目前，MWA是研究最多的局部热消融术，随着该技术在肝脏、肾脏、肾上腺、肺脏等良恶性肿瘤中的应用，其也为治疗NNG带来了新的希望[14]。经既往多项临床研究显示，MWA治疗甲状腺内结节的最佳功率为30～45 W，切忌为了增加消融的范围而随意调高微波功率及延长消融时间，因为过度消融后可能会导致结节组织炭化而影响坏死组织吸收，建议体积较大的结节可采取分次消融处理，本研究所有患者均使用35 W[15-16]。

作者随访术后3、6、12个月时，发现所有被消融结节的体积在治疗后均出现不同程度的缩小，这一结果与LIU等[17]对435例甲状腺结节患者的474个良性甲状腺结节进行超声引导下MWA的结果相似。随访至12个月时，MWA术后应用LT4组和单纯MWA组平均结节VRR分别是66.54%、65.24%，与YUE等[18]的研究获得的结果几乎一致：MWA的平均结节VRR为65%。并且，作者在随访期间未发现需要再次消融的结节，可能由于我们入组的结节体积相对较小或随访时间不够长。

关于MWA的安全性，以往的研究表明，当甲状腺结节靠近食管、气管和喉返神经时，使用人工“液体隔离区”辅助消融治疗是一种有效和安全的方法。在消融过程中，其可以阻止热效应刺激气管和食道并防止咳嗽或疼痛，同时，还能保护喉返神经，提高高危结节的完全消融率。除“液体隔离区”技术外，本研究还在烧蚀过程中采用了多点、多片、“移动烧蚀技术”和“杠杆撬取法”。这些方法尽可能地保证了甲状腺内结节的最大消融面积和周围血管神经的保护，所以本研究中无一例术后出现大出血、声嘶、窒息等并发症。

随访对照组MWA术后患者1、3、6、12个月的TSH、TPOAb、TgAb，分别与术前进行比较，显示术后TSH、TPOAb、TgAb均未出现显著变化(P>0.05)，这也与YUE等[18]的研究获得了相似的结果。另外，本研究结果显示，MWA术后应用小剂量LT4(每次25 μg，每天1次)的入组患者在服药期间均未出现明显不适症状，与单纯MWA组比较，TSH水平较治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但是，术后1、3、6、12个月两组结节体积大小差异均无统计学意义(P>0.05)，即术后加用小剂量LT4(每次25 μg，每天1次)并未明显加速被消融结节体积的缩小。分析其原因：(1)本研究样本量较少，随访时间较短，收集的两组数据不足以产生统计学差异；(2)LT4剂量不够，TSH负反馈抑制效果欠佳，导致结节缩小效果不明显；(3)结节的增生还受到TSH以外的生长因子的调节或者促生长因子受体发生突变。到目前为止，关于 MWA 术后服用LT4是否加速被消融结节吸收的临床研究尚缺乏，其加速结节吸收的机制也需更深入的研究，临床上以抑制 TSH 为目的治疗 NNG 的LT4具体合适剂量仍存在较多争议，但肯定的是，盲目的增加 MWA 术后LT4的剂量，把TSH负反馈抑制达到临界值 0.1 μIU/mL是不可取的，这将导致患者长期处于较高基础代谢率的状态，可能导致患者出现心悸、心律失常、失眠、头痛等不适症状，对于绝经后妇女或有潜在心脏疾病的患者可能增加骨质疏松和心血管并发症的风险[4]。

综上所述，超声引导下经皮MWA术治疗NNG疗效确切，具有创伤小、安全、美观、并发症少、可重复操作等优点，为NNG的治疗提供了新方向，且术后对甲状腺激素及甲状腺自身抗体影响甚微。但是，MWA术后应用LT4(每次25 μg，每天1次)，虽然在一定程度上抑制了TSH(正常范围低值)，但对于缩小消融后的甲状腺结节体积疗效并不显著。本研究尚存在一些局限性：(1)本研究样本量为60例，对于临床研究来说样本量可能不够大，应增加样本量，进行大规模的临床试验研究，统计大数据来进一步支持研究成果；(2)本研究随访时间为12个月，时间上还具有一定的局限性，应随访更长时间，如术后2、3年，甚至是5年，观察结节的治愈率、复发率、药物治疗效果。此外，MWA术后应用LT4是否能加速被消融结节体积吸收的治疗机制及临床疗效还需要更深入的研究。