胃肠道间质瘤诊治新进展

韩鲁祥，孔令斌

(济宁医学院临床医学院，山东 济宁 272013)

0 引言

胃肠道间质瘤(GISTs)指发生在胃肠道的一组间叶源性软组织肉瘤，是胃肠道最常见的间质肿瘤，起源于Cajal细胞的肌间神经节细胞。约90%的GISTs可检测到KIT或PDGFRA基因突变。其临床症状多不典型，大约10%-30%的GIST是完全无症状的，多在内窥镜或X射线评估以及由于各种原因进行的外科手术中意外发现。目前GISTs的检测主要基于影像学、内镜、基因检测、组织学和免疫组织化学检查等，但PET/CT对其诊断及预后的价值越来越明显。GIST的预后取决于其大小、有丝分裂指数、原发部位和粘膜浸润情况；治疗主要为手术，也是最佳的治疗方法，但对于无法手术或发生转移者则采用生物靶向治疗。近几年来随着内镜技术的成熟、新型靶向药物的研发和免疫学的发展，GISTs的诊断及治疗取得了不少新的进展，现综述如下。

1 概述

1983年Mazur及Clark等首次发现GISTs没有平滑肌的免疫表型特征，初次提出间质瘤的概念。大多数研究报告发病率为每年0.66/10万-2.20/10万不等[1]，但由于诊断技术的进步，预期其实际发病率可能更高。最近研究发现，年龄可能是GISTs发生的危险因素，大多数GISTs患者为50岁以上的中老年人，40岁以下患者少见。至于性别，有的研究报告认为男女之比接近2∶1，但也有研究发现性别分布无差别[2]。目前尚无研究证实GISTs与环境、饮食因素相关，其遗传倾向亦不明显[1]。

胃肠道间质瘤占所有消化道肿瘤的1%左右，可发生于消化道的任何部位，主要原发部位为胃(64.5%)、小肠(25.1%)、结直肠(5.1%)、食道(1.9%)和胃肠外部位(3.3%，如肠系膜、大网膜、骨盆和腹膜后)[3]。其症状多样，取决于其生长部位和肿瘤大小，约10%-30%的GISTs是完全无症状的，但随着其体积变大及部位不同，可表现出不同的消化道症状。GISTS具有恶性倾向，一旦恶变易出现转移复发，最常见的转移部位为肠系膜(30%)和肝脏(28%)，很少在肺，胸膜和骨骼中发现转移[4]。其确切发病机制尚不完全清楚，目前认为GISTs可能起源于Cajal间质细胞，由KIT 及PDGFRA基因突变驱动。KIT和PDGFRA是结构相似的双开关激酶，包含一个抑制开关和一个激活环开关，通过与激酶开关盒结合来调节激酶活性。癌基因激酶突变导致KIT和PDGFRA的开关控制失调和结构性激活，导致细胞异常生长和存活[5]。约75%-80%的患者在第9、11、13、17外显子中有KIT基因突变。10%的患者在第12、14、18外显子中有PDGFRA基因突变。此外，10%-15%的患者没有突变，属于野生型GISTs[6,7]，其免疫组化显示SDH基因缺乏，故有人认为野生型GISTs应检测SDH基因的种系突变[8]。

2 诊断

由于大约10%-30%的GIST是完全无症状的，因此，早期诊断较为困难，大多数GISTs在内镜或影像学检查以及由于各种原因进行的外科手术中被意外发现。GISTs大小一般从＜1 cm到＞4 cm不等，小的GISTs不会产生任何症状或体征，随着其体积变大，患者通常会出现腹痛、腹部肿块、恶心、呕吐、梗阻及消化道出血等症状。在大约50%的病例中，GISTs 管腔表面可见粘膜溃疡。当然，症状和体征还取决于肿瘤的位置。食道GISTs可出现吞咽困难。胃GISTs可表现为呕血、黑便、消化不良、恶心、呕吐或早饱。十二指肠GISTs一般不引起十二指肠梗阻，但可引起出血、壶腹梗阻和黄疸。小肠、结肠GISTs与其他部位相比更容易引起急腹症、肠梗阻、消化道出血等症状[9,10]，因此对有以上症状者，应进一步检查。

GISTs大多发生在胃或小肠，CT增强扫描可显示胃或小肠壁内的内生性或外生性高血管性肿块。GISTs在CT上主要表现为肌层等密度至低密度结节，直径＜5cm的GISTs多是同质性、表面光滑和边缘清楚的肿块，＞5cm的GISTs常常由于出血、坏死或囊性变性，表面凸凹不平、边界不清楚，但钙化少见[11]。CT是初步诊断原发性和转移性GISTs最常用的方法，而且有助于跟踪GISTs的自然发展和GISTs对治疗的反应。有效治疗后，GISTs体积缩小，结节消失后官腔壁变得更平滑均匀；反之，治疗后再次出现结节表明疾病复发。但其缺点是无法区分炎性粘连和邻近器官受累[12]。MRI是辅助CT对GISTs评价的另一检查方法。在MRI上，小的GISTs通常呈圆形、均匀，动脉强化强烈，而大的GISTs通常呈分叶状、密度不均，由于出血、坏死和囊性变而逐渐强化。MRI对肛肠间质瘤和转移性肝间质瘤的诊断有重要价值，而且无辐射性，对孕妇、儿童青少年尤其适用[13]。GISTs在T1加权像上表现为肌层等至低信号，T2加权像上表现为高信号[14]。近年来研究发现，90%以上的GISTs表现为FDG高代谢，因此PET/CT对评估治疗效果、评价原发性和继发性耐药以及解决临床表现与CT结果之间的差异具有重要价值。TKIs治疗的原发性耐药可以通过在治疗开始后不久是否缺乏代谢反应来确定，继发性耐药则表现为在一段时间的治疗反应后，GISTs内静止区域的代谢热点再次出现。因此，PET/CT目前成为评价TKIs治疗效果的最佳方法之一[15]。

研究发现，大多数GISTs源于固有肌层，很少源于粘膜肌层。因此，EUS引导下细针穿刺活检成为GISTS诊断的首选方法[16]。进一步的确诊检查还需要免疫组化检测。GISTs全程化管理中国专家共识(2020版)推荐常规检测 CD117、DOG-1、CD34、平滑肌肌动蛋白(SMA)、S-100、琥珀酸脱氢酶 B(SDHB)及 Ki- 67等指标[13]。

不仅如此，病理检测还可以对GISTS进行组织学分型，目前组织学多分为梭形细胞型(70%)、上皮样型(20%)和混合型(10%)。梭形细胞型表现为有致密的、高度细胞化的梭形细胞，胞浆呈嗜酸性，胞核呈卵圆形，核旁空泡化，细胞边界为合胞体，呈条状排列，间质极少，细胞外也可见密集的胶原沉积。上皮样型表现为有丰富的透明的细胞质，细胞核圆形，细胞边界清晰，呈片状、巢状或索状排列。混合型则表现为上述特征均可存在[17]。此外，根据GISTs的大小、有丝分裂指数、病变的解剖部位，也可以对胃肠道间质瘤风险进行评估，评估GISTs增殖活性和预后。Joensu在NIH版本的基础上进行了改进，报道了胃肠道间质瘤风险评估标准[11]，对临床诊治和预后判断具有一定的指导价值。

表1 胃肠道间质瘤风险评估标准(NIH版)

表 2 胃肠道间质瘤风险评估标准(Joensu改良版)

3 治疗

GISTs的治疗依赖于危险分层。GISTs的治疗方式有外科手术、内镜下治疗、药物治疗以及免疫治疗等。

3.1 外科手术

当GISTs体积较大、有临床症状、EUS检查发现有高风险恶性特征者，穿刺活检会引起肿瘤的破溃、出血，增加腔内种植的危险性，此时必须通过手术切除，达到R0切除(阴性边缘)。研究发现，EUS的高风险恶性特征包括GISTs直径＞2cm、边界不规则、存在异质性回声、囊性空洞、溃疡以及随访期间体积增大等[11,18]。因此，对于肿瘤直径＞2cm，有临床症状且局限性的可疑恶性的GISTs首选手术治疗[19]。肿瘤直径＜2cm且具有良性EUS特征的无症状患者可以每年行一次内镜检查，如在随访过程中GISTs增大，应考虑手术治疗[20]。由于GISTs几乎从不转移到淋巴结，除非影像学或EUS怀疑，常规的局部淋巴结清扫是不必要的[21]。但如果GISTs体积巨大，手术切除困难，术前给予TKIs治疗(新辅助治疗)可使其血管萎缩并缩小肿瘤体积，降低瘤体破裂及腔内转移的风险[22]。

手术包括开腹手术和腹腔镜手术，基于腹腔镜手术创伤小、恢复快，对于体积较大的肿瘤完整切除困难，术中破裂风险高，因此肿瘤直径≤5cm且位于胃前壁、大弯侧的GISTs多采用腹腔镜下治疗，其它则建议外科开腹治疗[13]。

3.2 内镜治疗

一般研究认为，对于肿瘤直径＜2cm且具有良性EUS特征的无症状患者可以每年行一次内镜检查，如在随访过程中GISTs增大，则需要根据情况行内镜下微创治疗或者外科手术治疗。由于内镜下治疗方便快捷，创伤小，能维持胃肠道的正常解剖结构，因此对于早期无转移的、体积不太大的GISTs尤其适应。但其适应证尚无明确定论，一般认为，直径＜2.0或3.0cm的GISTs适合内镜下治疗，直径＜5.0cm且无转移的胃GISTs内镜下切除认为也是安全的；但直径＞5.0cm的GISTs内镜下完整切除难度大，瘤体破裂风险高，应采用外科手术治疗[23]。

3.3 靶向药物治疗

TKIs是治疗GISTs的基石，通过抑制酪氨酸激酶及其受体磷酸化，从而达到阻止肿瘤细胞增殖、恢复细胞正常凋亡的目的[24]。TKIs在GISTs的治疗中有多种作用：(1)术前6-12个月作为新辅助治疗，缩小肿瘤体积，使其具有可操作性；(2)术后作为辅助治疗，防止GISTs复发；(3)作为新辅助治疗，用于保留器官和功能的手术，如食管、十二指肠和直肠GISTs的食管切除术、胰十二指肠切除术和腹会阴切除术。一线药物为伊马替尼，主要用于治疗KIT阳性、不可切除和(或)转移性GISTs，起始剂量400mg/天。约90%KIT11外显子突变和50%KIT9外显子突变的GISTs患者对伊马替尼治疗有反应，无进展生存期(progression-free survival，PFS)可达20-24个月，总生存期(median overall survival，OS)可达5年[25]。但需长期用药，在患者可耐受的情况下也可以增加TKIs的剂量以改善反应，直至出现不能耐受的毒性反应或者疾病发生进展。由于中国患者对大剂量伊马替尼的耐受性明显低于西方患者。因此，伊马替尼治疗失败后中国患者的推荐剂量为600mg/天，而不是NCCN指南推荐的800mg/天[1]。对完整切除术后的 GISTs患者需根据风险分级给予伊马替尼辅助治疗，高危及非胃来源中危 GISTs 患者治疗疗程至少≥3 年，胃来源中危 GISTs患者应至少≥1 年，标准剂量仍为400 mg/d[11]。但由于GISTs细胞缺乏完全清除，越来越多的GISTs患者对TKIs产生了耐药性。舒尼替尼与瑞戈非尼用于转移性GISTs的二线与三线治疗，但其PFS只有5.6个月和4.8个月，OS均无明显改善[26]。瑞普替尼(ripretinib)是一种新型广谱 KIT 和 PDGFRA 酪氨酸激酶双开关控制抑制剂，还可抑制其他激酶，如PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF[27，28]。一项临床研究(NCT03353753)把129例进展中的≥3种TKIs治疗失败的晚期GISTs患者，按照 2：1的方式随机分为两组，分别接受150 mg qd瑞普替尼和安慰剂治疗。结果显示，瑞普替尼组mPFS为6.3个月，安慰剂组mPFS为1.0个月(P＜0.0001)[29]。正是基于该研究结果，2020年5月瑞普替尼被FDA批准用于包括伊马替尼在内的3种TKIs治疗失败的晚期GISTs患者的四线治疗。还有许多其他TKIs正在进行Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中，比如阿泊替尼(avapritinib)、 卡博替尼(cabozantinib)、达沙替尼(dasatinib)等，期待能出现较理想的效果[30]。此外，还有研究报道Hsp90 抑制剂IPI-493 与伊马替尼或舒尼替尼联用可降低GISTs患者对TKIs的耐药性，比单一应用伊马替尼或舒尼替尼有更大的抗肿瘤潜力[31]。

3.4 免疫治疗

免疫治疗是指通过增强机体原有的抗肿瘤免疫反应，以达到延缓肿瘤进程以及改善预后的新兴诊疗方法。在治疗黑色素瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌等其他肿瘤中取得了比较理想的效果。由于目前治疗GISTs的药物依赖于免疫系统发挥作用，因而有学者认为联合免疫治疗可减缓药物产生耐药性，并能预防GISTs的发生、减缓其进展以及改善其预后[32]。一项Ⅱ期临床研究，将27例晚期GISTs患者随机分为两组，纳武单抗(nivolumab)单药治疗组和纳武单抗联合伊匹木单抗(ipilimumab)治疗组。结果显示，单药组中有7例(46.7%)达到临床稳定，mPFS为8.57周，联合治疗组中有1例(8.3%)患者达部分缓解，2例(16.7%)达临床稳定，mPFS为9.10周[33]。而在另一项研究中，伊马替尼联合伊匹木单抗在多重耐药的KIT突变GISTs患者中未能获益[34]。此外，抗PD-1/PDL-1抗体如斯巴达珠单抗(spartalizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，但尚需进一步观察[32]。

4 小结与展望

目前GISTs的诊断主要基于影像学、内镜、组织学和免疫组织化学检查，随着新的影像检查和免疫诊断技术水平的提高，GISTs的阳性检出率将会越来越高，发病率也会有所增高。目前治疗上仍以手术为主，但随着靶向药物和免疫治疗的发展，TKIs的应用，治疗手段和方法将会越来越多，效果越来越好。因此，下一步将在进一步开研究发新型广谱TKIs的同时，加强抗PD-1/PDL-1抗体以及其他免疫治疗的深入研究，以不断提高GISTs的诊治水平。