胰十二指肠切除术后肿瘤复发相关危险因素的Meta分析

余华威，姜战武

(1.承德医学院研究生院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心医院普通外二科，河北 保定 071000)

0 引言

胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)是治疗壶腹周围恶性肿瘤(包括胰头癌、胆管下段癌、壶腹癌)的唯一手术方式，预防壶腹周围恶性肿瘤术后复发和提高患者生存质量是术者必须关注的问题。尽管在外科技术上有了一些改进，但胰壶腹周围恶性肿瘤的术后复发率仍然很高，难以确定壶腹周围恶性肿瘤术后复发的形式与危险因素[1-3]。本次Meta分析探究肿瘤术后复发的危险因素，为预防肿瘤术后患者复发危险因素进行干预，抑制肿瘤复发方式，制定最优治疗方案提高患者术后生存期。

1 资料与方法

1.1 文献检索

从 建 库 至2021年6月10日，对PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of SCI、中国知网数据库CNKI、万方数据库等数据库进行检索，中文数据库以“胰十二指肠切除术”“肿瘤复发”“危险因素”为检索词，英文数据库中以 “pancreaticoduodenectomy”“recurrence”“risk factors”为 检索词，并注意“灰色文献”的手工检索。同时注意检索符合纳入文献的参考文献，不限制语言及发表类型。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为胰十二指肠切除术患者；②直接影响PD术后肿瘤复发的临床因素和围手术期因素的随机对照试验研究或回顾性配对病例队列研究等；③至少有一项肿瘤复发与未复发比较的危险因素；④研究对象仅限制对人类的研究，研究结果用相似的统计学指标表达。

排除标准：①未行胰十二指肠切除术的患者；②研究中无法提取相关有效的数据；③重复发表的文献；④病例报告、会议摘要、综述、评论类文献。

1.3 文献筛查、数据的提取与文献质量评价

纳入研究的文章，由两位评审人员独立评估其合格性。通过查阅纳入文献全文，处理两位评审人数据差异，最终达成一致。如果这些出版物不包含Meta分析所需的全部信息，我们直接从作者那里获得缺失的信息。每项研究提取的数据包括：第一作者姓名、发表年份、研究设计、样本量、患者特征和肿瘤复发的时间。详细阅读PD术后肿瘤复发的文献，以确定肿瘤复发所有可能的危险因素。经过全面评审最终纳入肿瘤术后复发危险因素包括年龄、性别、术前黄疸、肿瘤标志物(CEA、CA19-9、CA125)、术前胆道引流、术前白蛋白水平、是否保留幽门、分化程度、浸润深度、淋巴结转移、TNM分期、术后并发症、术后辅助化疗、肿瘤大小、脉管转移、胰腺侵犯等指标。在本荟萃分析中，我们比较有无上述因素的患者肿瘤发生的风险。回顾性对照研究采用纽卡斯尔 － 渥太华量表进行评估，满分9分，评分≥6分认为是高质量研究。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件版本进行统计收集数据。依据I2检验的结果(I2＜50%，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型)采用相应的模型进行Meta分析，评估临床因素与术后复发的关系。计算各项统计量的加权均数差(WMD)或优势比(OR)及95%可信区间(95%CI)并绘制森林图。应用敏感性分析或亚组分析的方法处理异质性的来源。结局指标的检验水准 α=0.05。P＜0.05时认为有统计学意义。纳入8篇及以上绘制漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献情况

共检索到711篇，阅读标题和摘要后，剩下36篇引文供全文评价。最终纳入8篇文献研究符合纳入用于本次分析[4-11]，其中5篇是壶腹癌病例，2篇是胰头癌病例，1篇是远端胆管癌病例，检索筛选流程见图1。纳入的所有文章都是研究肿瘤术后复发因素且都是病例对照研究，文献基本数据质量评分如表1所示。

表1 基本数据质量评分表

图1 流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 术前相关危险因数

此次Meta分析分别将年龄是否≥60岁、性别、有无黄疸、肿瘤标志物(CEA CA19-9 CA125)是否高于正常值、术前白蛋白指标是否≥35g/L、黄疸患者是否行术前引流等术前指标进行评价，由下图可知肿瘤标志物(CEA CA19-9 CA125)、术前白蛋白＜35g/L、术前胆道引流等因素差异有统计学意义(P＜0.05)是PD术后肿瘤复发的危险因素。具体详见图2至图9。

图9 术前胆道引流与无术前胆道引流术后肿瘤复发率的比较

2.2.2 术中相关危险因素

分别将是否保留幽门、有无淋巴结转移、有无脉管转移、有无胰腺侵犯、肿瘤大小等术中情况进行比较评价PD术后肿瘤复发的相关因素，进行比较可知淋巴转移、脉管转移、胰腺侵犯等因素差异有统计学意义(P＜0.05)是影响PD术后的危险因素，具体详见图10至图14。

图10 保留幽门与否术后肿瘤复发率的比较

图14 肿瘤＞3厘米与肿瘤≤3厘米术后肿瘤复发率的比较

2.2.3 术后相关危险因素

依据术后病理结果、术后治疗方案及临床随诊情况，分别将肿瘤分化程度(低分化与中高分化比较)、浸润深度(T1,2与T3，4比较)、TNM分期(ⅠⅡ期与ⅢⅣ期比较)、术后并发症、是否辅助化疗等指标进行评价肿瘤复发情况差异有统计学意义(P＜0.05)，Meta分析结果可知低分化、浸润深度、Ⅲ Ⅳ期是肿瘤复发存在相关风险。具体详见图15至图19。

图15 中高分化与低分化术后肿瘤复发率的比较

图19 术后化疗与术后无化疗术后肿瘤复发率的比较

2.3 发表偏倚评估

偏倚评估是为了确保结果的合理性及可靠性。本次以“分化程度、有无淋巴结转移”为例绘制漏斗图进行评价此次偏倚结果，漏斗图显示不完全对称，由于各个研究统计数据的差异，我们的结果可能会受到发表偏倚的影响。见图20、图21。

图2 年龄≥60岁与＜60岁术后肿瘤复发率的比较

图20 低分化与中高分化比较的漏斗图

图21 有无淋巴结转移的漏斗图

3 讨论

加强对壶腹周围肿瘤行PD术后肿瘤复发因素的认识，是改善术后患者长期生存的基础。本次研究回顾现有文献，来确定壶腹周围肿瘤行PD术后肿瘤复发的危险因素，将年龄、性别、黄疸、肿瘤标志物(CEA CA19-9 CA125)、术前白蛋白、黄疸等术前因素进行Meta分析，由表2可知肿瘤标志物(CEA CA19-9 CA125)、术前白蛋白、术前胆道引流等因素P＜0.05有统计学意义。年龄是否大于60岁、性别、有无黄疸对肿瘤复发无明显差异，术前白蛋白高低提示患者的身体营养状况，白蛋白＜35g/L表示身体营养差，导致人体免疫力减弱，易引起肿瘤癌基因表达致使肿瘤复发可能。减低黄疸改善肝功能，提高手术的耐受性，不同减黄方式各有利弊，恶性梗阻性黄疸术前行经皮肝穿刺胆道引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD)可增加肿瘤扩散转移的风险[12]。肿瘤标志物是肿瘤细胞分泌产生的或者由体内对肿瘤细胞的一种反应所长生的物质，是监测肿瘤细胞发生发展及治疗之后的疗效指标。CEA在细胞表面表达，在细胞粘附中发挥作用，随着CEA表达的增加，可能致使恶性肿瘤术后的复发和转移[13]。CA19-9升高影响术后患者的生存时间，当CA19-9＞235U/mL，术后9个月内复发风险明显增加[14,15]。部分学者认为CA125的升高的意义并不能提示壶腹周围肿瘤的发生，而此次研究认为CA125是肿瘤术后复发的重要危险因素[10]。单纯的某个肿瘤标志物指标来判断肿瘤预后的敏感性及特异性并不理想，联合CEA、CA19-9、CA125等指标是监测肿瘤复发的重要评价标准[16]。

PD术后复发转移与术中的手术方式及肿瘤是否向远处扩散是密不可分的。本次Meta分析保留幽门的胰十二指肠切除术和瘤体本身的大小并不引起术后复发转移，但淋巴转移、脉管转移、胰腺侵犯等因素是肿瘤术后复发的危险因素。PD与PPPD术式比较的Meta分析证实了两者的术后肿瘤复发率相当[17]。壶腹周围肿瘤的大小能否影响术后肿瘤复发目前未见明确的报道，但是肿瘤较小被认为是生存率大于5年的有利因素[18]。淋巴结转移和局部浸润是恶性肿瘤转移最普遍的方式，远端胆管癌阳性淋巴结达到3个或以上术后复发概率明显增高预后极差[19]，充分的淋巴结清扫可以改善PD患者的预后。术中发现恶性肿瘤侵犯重要血管及邻近脏器，即使没有明显的远处转移，术后复发快且大多数患者存活不超过3年[20]。面对壶腹周围肿瘤侵犯邻近脉管术中给予彻底脉络化清扫，能否降低患者肿瘤复发以及提高患者生存时间存在争议。但对于早期恶性肿瘤患者都应接受正规的切除手术范围和相应淋巴结清扫。

图3 男性与女性术后肿瘤复发率的比较

图4 有无黄疸术后肿瘤复发率的比较

图5 术前CEA高与低术后肿瘤复发率的比较

图6 术前CA19-9高与低术后肿瘤复发率的比较

图7 术前CA125高与低术后肿瘤复发率的比较

图8 术前白蛋白指标≥35g/L与＜35g/L术后肿瘤复发率的比较

图11 淋巴结转移与无淋巴结转移术后肿瘤复发率的比较

图12 脉管转移与无脉管转移术后肿瘤复发率的比较

图13 胰腺侵犯与无胰腺侵犯术后肿瘤复发率的比较

图16 浸润深度T1,2与浸润深度T3,4术后肿瘤复发率的比较

图17 TNM分期(ⅠⅡ)与TNM分期(ⅢⅣ)术后肿瘤复发率的比较

图18 术后并发症与术后无并发症术后肿瘤复发率的比较

纳入文献中进行分析可知低分化术后患者复发率高(P＜0.05)、浸润深度T1,2与T3,4比 较(P＜0.05)、TNM分期ⅠⅡ期与ⅢⅣ期比较(P＜0.05)与已被证实的肿瘤复发危险因素保持一致[20]。术后新辅助化疗并不能降低术后复发的风险，考虑壶腹周围肿瘤术后放化疗等辅助治疗，虽然可能会提高恶性肿瘤术后的生存率，但目前尚无治疗壶腹癌的标准方案。需要更多的研究来阐明是否存在统计和临床相关的差异，这可能需要改变目前的辅助治疗策略[21]。

研究PD术后复发的危险因素，此次研究对象为壶腹周围肿瘤，其中胰头癌恶性程度最高，远端胆管癌次之，壶腹周围癌预后最好。纳入文献的选择对象不能具体到某一疾病，选择对象比较笼统。纳入文献均为病例对照研究，需要前瞻性随机对照进一步阐明。多数因素已被证实复发危险因素，然而一些因素需要进一步发现来指导治疗同时降低复发风险。

本次Meta分析研究表明肿瘤标志物(CEA，CA19-9，CA125)、淋巴转移、脉管转移、胰腺侵犯、低分化、浸润深度(T3、T4)、TNM分期为Ⅲ Ⅳ期是壶腹周围肿瘤行PD术后复发危险因素。同时发现低蛋白和术前胆道引流增加了患者术后恶性肿瘤复发的风险。