线粒体基因突变所致Leber遗传性视神经病变叠加精神障碍1例

虞芳 沈芳 邢葆平

Leber遗传性视神经病变（Leber's hereditary optic neuropathy,LHON）是一种罕见的母体遗传性线粒体病，以双眼无痛性急性或亚急性视力下降为特征。该病好发于男性，任何年龄段均可发病，其中青壮年多发。线粒体基因（mitochondiral DNA,mtDNA）突变是LHON发病的主要分子基础，其中G11778A、G3460A和T14484C三个原发位点突变是最主要的致病原因[1]。LHOH叠加综合征是指LHON患者在视力受损的基础上同时伴有其他系统损害，如神经系统的运动障碍、肌张力异常、共济失调、癫痫、听力障碍、肌病等，循环系统的心脏传导异常和视网膜色素变性等[2-3]，目前在临床上较为罕见。笔者查阅相关文献并未见有LHON叠加精神障碍的报道。因此，本文对浙江省立同德医院精神科收治的G11778A原发位点突变的LHON叠加精神障碍患者的临床特征及遗传学特点作一总结，并复习相关文献报道如下。患者 男，18岁，未婚，初中毕业，河南人。因“双眼视力下降半年，行为异常1个月余”于2016年5月26日入住浙江省立同德医院精神科。患者于2015年12月无明显诱因下出现双眼视力下降，当时至某大学附属综合性医院眼科就诊，经光学相干断层扫描、视网膜电图、基因检测等（图 1-3），诊断为“Leber视神经萎缩”，给予弥可保片、胞磷胆碱钠片对症支持治疗。4月18日患者出现精神异常，主要症状有夜间睡眠障碍，不吃不喝，偶有食后即吐，胡言乱语，行为紊乱，持续半个月左右自行缓解。家属带患者至杭州打工，半个月后再次出现行为异常，表现为哭、叫、唱。入院前9 d患者上述症状加重，伴冲动行为，乱砸东西。入院前1 d患者一夜未睡，伴有冲动行为，殴打母亲，胡言乱语，无故哭泣。患者既往无特殊病史，家族中姨婆、舅舅有视神经萎缩病史。入院时体格检查：体温 38.1℃，心率87次/min，血压135/85 mmHg，双眼仅能见到1 m以内的事物大致形态及移动，其余无殊。精神检查：患者能在家属陪同下自行步入病房，意识清，定向全，年貌相符，衣着适时，双眼无神，接触不合作，胡言乱语，口中一直念叨着“阿弥陀佛”“我要回家”之类言语；行为紊乱，向医生下跪，情感反应不协调，意志要求病理性增强，无自知力。入院后头颅MRI、血常规、血生化及梅毒、HIV检测均未见异常，心电图检查提示窦性心动过速。结合外院的光学相干断层扫描、视网膜电图、基因检测结果，诊断考虑：（1）精神障碍待查：精神分裂症？躁狂发作？双相情感障碍？（2）LHON。入院后予以富马酸喹硫平片（规格：100 mg/片，批号：H20000466，湖南洞庭药业股份有限公司）200 mg/次、1次/d口服治疗，逐渐加量至中午300 mg、晚上400 mg，服药2周后患者出现全身皮疹等过敏反应，立即予以对症处理后改用帕利哌酮缓释片（规格：6mg/片，批号：J20170010，美国ALZA公司）6 mg/次、1次/d口服治疗，逐渐加至最大治疗剂量12 mg/d，后出现肌张力偏高，将帕利哌酮缓释片减量至6 mg/d，并加用奥氮平片（规格：5 mg/片，批号：H20010799，江苏豪森药业集团有效公司）5 mg/次、1次/d口服治疗，逐渐加至最大治疗剂量20 mg/d，同时予以弥可保片[规格：0.5 mg/片，批号：H20143107，卫材（中国）药业有限公司]0.5 mg/次、3次/d+胞磷胆碱片（规格：0.1 g/片，批号：H20080745，济南利民制药）0.2 g/次、3次/d口服治疗。患者住院治疗2个月，效果差。家属见其病情改善不佳，主动要求出院。患者出院1周左右精神症状突然全部消失，能与家属正常对答，能回忆住院时发生的事情，对于自己行为紊乱的解释是“心情不好”，否认有病，停用所有抗精神病药物，视力较住院时稍有好转（具体家属描述不清）。5年后随访，患者视力较住院时好转，但未行相关视力检测，能正常工作、使用手机，期间未再出现精神症状。

图1 患者光学相干断层扫描

图2 患者视网膜电图

图3 患者及其母亲G11778A突变测序结果

讨论 该患者早期发病为LHON，后出现发作性精神病性症状，头颅MRI及各项实验室检测指标均未见异常，出院后停服所有抗精神病药物，患者精神症状随着视力好转而自行缓解。可见，该患者病情与典型的精神疾病不符。有研究表明，线粒体功能与精神病症状密切相关，线粒体相关疾病可表现出一些精神症状，如躁郁症、精神病性症状、疲劳综合征等[4-5]。本例患者最终诊断为LHON叠加精神障碍。

绝大部分LHON发病是由m.11778G>A、m.14484T>C和m.3460G>A（同一位点的不同命名法）突变所致。MT-ND4基因编码产生459个氨基酸组成的52 kDa蛋白质，是线粒体编码的NADH脱氢酶（泛醌）的7个亚基之一。MT-ND4是组成呼吸链复合物Ⅰ的一个重要亚基，而呼吸链复合物Ⅰ接受来自NADH的电子，将它们转移到泛醌（辅酶Q10），并利用释放的能量将质子泵出线粒体内膜；其也被认为是催化NADH脱氢和电子转移为泛醌（辅酶Q10）所需核心蛋白的最小组分。G11778A位点突变位于MT-ND4基因上，占LHON原发性突变的60%。本例患者为该位点变异，经典表现为视力障碍，其发病机制是线粒体呼吸链复合物Ⅰ MT-ND4基因l 1778G>A突变，使得氧化磷酸化呼吸链复合物ⅠMT-ND4亚基第340位的组氨酸变为精氨酸。研究表明，m.11778G>A突变后能使原来的限制性内切酶酶点消失，并产生一个新的限制性内切酶酶切位点，可以异常切割mtDNA组，从而使得呼吸链复合物Ⅰ活性降低，细胞呼吸率及线粒体产能效率下降。以上会影响呼吸链的功能，导致腺嘌呤核苷三磷酸减少。由于能量缺陷，视网膜神经节细胞发生退化，导致LHON发生。

有文献报道LHON的临床表现具有多样性，可在婴儿期起病，伴有发育迟滞、生长迟缓，合并灰质异位、多发性硬化等临床表现[6]。在合并视力障碍以外的临床表现时，可被诊断为LHON叠加综合征。在荷兰、澳大利亚和南非的LHON家系中，LHON叠加综合征分别与 m.11696A>G和（或）m.14596T>A，m.T4160>C、m.11459G>A突变相关。检索OMIM数据库发现，G11788A位点突变患者可出现LHON叠加线粒体脑肌病、肌张力不全等。目前，对于LHON尚无确切的病因治疗方法，临床主要使用线粒体神经保护剂（辅酶Q10、艾地苯醌）作为线粒体功能障碍的能量替代治疗。EPI-743、MTP-131被证实可能对 LHON有效[7-8]，但这些药物尚处于不同的临床研究阶段。随着LHON分子致病机制的深入研究，学者们积极探索基因治疗的可行性。目前，科学家已在小鼠中证实了MT-ND4的转基因治疗效果。国内某研究团队通过将rAAV2-ND4体外转染至神经细胞核中，并在线粒体中表达缺失的ND4蛋白的方法治疗LHON，在临床上已初见成效[9-10]。美国、法国亦有临床研究证实基因治疗的安全性和有效性[11-12]。线粒体替代疗法[13-14]、干细胞移植被提出可用于LHON的治疗，但仍需大量研究证实。目前关于中医治疗在LHON视力恢复中的功效也在试验和探索中[15]。本例患者对抗精神病药物的治疗反应不佳，且易出现不常见的抗精神病药物不良反应，后经停用抗精神病药物和积极支持治疗后逐渐恢复。另有研究报道氯氮平可能对线粒体性精神病具有一定的疗效，但可能引起疲劳、肌阵挛、跌倒等不良反应[16]。

综上所述，由于线粒体病临床表现和遗传因素的复杂性，目前尚缺乏明确的诊断标准，临床上需要结合临床表现、生化检测、神经影像学检查、组织学标准和基因检测等进行综合分析。G11788A位点突变可出现LHON叠加综合征的新表型，表现为LHON叠加多种精神病性症状，且对各种抗精神病药物的治疗效果不佳。本例患者呈现自发缓解趋势。