不孕女性亚临床甲减患者经L-T4治疗后再移植的临床价值

张俊涛，赵夏丽，丁嘉敏，姜根风，胡卫华

(皖南医学院第一附属医院生殖医学中心，安徽 芜湖 241000)

亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypothyroidism，SCH)是指患者血清TSH水平超过正常参考值上限，但游离甲状腺素水平正常且无明显的临床表现，其在育龄女性中的发病率为3%～8%[1]。我国成年人SCH的诊断主要依赖于实验室检查，其标准是血清TSH高于4.0～4.5 mIU/L[2]，有专家建议对不孕女性患者进行SCH诊断时，可采用我国成人的诊断标准，即血清TSH高于4.0～4.5 mIU/L[3]。目前已知妊娠期间出现明显甲状腺功能减退的妇女需要L-T4治疗，而SCH妇女在妊娠期间是否应给予L-T4治疗，暂时还没有得到证实[4-5]。有研究显示SCH与妊娠女性的流产风险存在相关性，给予L-T4干预可降低流产率、提高妊娠率，推荐孕前TSH>4.0 mIU/L的个体应将TSH控制到<2.5 mIU/L[6]。另有专家推荐对行助孕治疗的SCH不孕女性给予L-T4可以降低流产率、提高临床妊娠率和活产率，而是否应控制血清TSH<2.5 mIU/L后再行助孕移植仍不明确[3]。故本文回顾性研究不孕女性亚临床甲减患者给予L-T4干预治疗后再移植的临床价值，并剖析TSH水平对其助孕结局的影响。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象回顾性分析2016年1月至2020年8月间，在皖南医学院第一附属医院生殖医学中心行冻胚解冻移植合并SCH的203名患者的临床数据，其中SCH符合我国成人的诊断标准[2]，且助孕患者均在冻胚解冻移植前的月经期第2～4天进行甲状腺功能的检查。根据是否在移植前服用L-T4干预治疗分组，未治疗的移植患者作为对照组A组(TSH≥4.0 mIU/L，n=87)，治疗的移植患者作为研究组B组(TSH<4.0 mIU/L，n=116)；然后依据相关研究[3,6]，以TSH值2.5 mIU/L为界，将B组分为B1组(TSH<2.5 mIU/L，n=55)和B2组(2.5 mIU/L≤TSH<4.0 mIU/L，n=61)。本研究经医院伦理委员会批准，并取得患者知情同意。

1.2 纳入和排除标准纳入标准：(1)年龄21～39岁且有妊娠随访结局的患者；(2)B超提示宫腔内异常者需治疗至宫腔基本正常，且子宫内膜厚度≥8 mm；(3)无其他严重内分泌疾病者；(4)夫妇染色体检查无明显异常。排除标准：(1)甲状腺自身抗体阳性者；(2)子宫内膜异位症、子宫肌瘤及输卵管积水者；(3)异位妊娠者。

1.3 治疗方法干预治疗的患者在助孕移植前至内分泌科就诊，服用左甲状腺素片(默克公司，规格50 μg)25～50 μg/d治疗，然后定期复查甲状腺功能并及时调整用药剂量，待TSH<4.0 mU/L且稳定后开始冻胚解冻移植。

1.4 助孕方法月经来潮第3天服用戊酸雌二醇片(拜耳公司，J20171038)4 mg/d长内膜，服药4～6 d后行阴道超声监测子宫内膜厚度，根据子宫内膜情况继续用药或调整为6 mg/d。当阴道超声检测到内膜厚度≥8 mm时，肌注黄体酮注射液60 mg/d(浙江仙琚，H33020828)来转化内膜。转化内膜3 d后行卵裂胚的移植或转化内膜5 d后行囊胚的移植，移植后肌注黄体酮注射液60 mg/d，联合口服地屈孕酮片(雅培公司，H20170221)20 mg/d进行黄体支持治疗，直至移植术后12 d或14 d。

1.5 随访临床妊娠：移植后12 d或14 d检测血β-HCG阳性，且35 d后B超可见宫内孕囊及原始心管搏动。流产：对临床妊娠患者进行随访，临床妊娠28周内终止的诊断为流产。分娩：临床妊娠满37周之后活产。

1.6 观察指标(1)一般情况：年龄，体重指数(body mass index，BMI)，基础性激素水平(FSH、LH、E2、PRL)，移植前月经期甲功指标值(TSH、TPO-Ab、TG-Ab、FT3、FT4)，移植日内膜厚度(mm)。(2)胚胎情况：卵裂胚移植率(移植卵裂胚人数/总移植人数)，囊胚移植率(移植囊胚人数/总移植人数)，优质胚移植率(移植优质胚人数/总移植人数)。(3)助孕结局：临床妊娠率(临床妊娠人数/本移植周期总人数)，流产率(流产人数/临床妊娠人数)，分娩率(分娩人数/本移植周期总人数)。

1.7 统计学分析应用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，不符合正态分布的计量资料以中位数(第25百分位数，第75百分位数)[M(P25,P75)]表示，两两比较采用Mann-Whitney秩和检验；计数资料以构成比或率(%)表示，组间比较行卡方检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组与对照组的各项指标比较A组与B组移植患者的年龄、BMI、FSH、LH、E2、PRL、TPO-Ab、TG-Ab、FT3、FT4、移植日内膜厚度比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。两组间的卵裂胚移植率、囊胚移植率、优质胚移植率比较差异无统计学意义(P>0.05)，而B组的临床妊娠率和分娩率明显提高，流产率明显降低(P<0.05)，见表2。

表1 两组移植患者一般情况的比较[M(P25,P75)]

表2 两组间胚胎情况和助孕结局的比较[n(%)]

2.2 研究组中不同TSH水平下患者的各项指标比较B1组与B2组移植患者的年龄、BMI、FSH、LH、E2、PRL、TPO-Ab、TG-Ab、FT3、FT4、移植日内膜厚度比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。两组间的卵裂胚移植率、囊胚移植率、优质胚移植率比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组的流产率无统计学差异，但B1组的临床妊娠率和分娩率高于B2组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 两组间移植患者一般情况的比较[M(P25,P75)]

表4 两组间胚胎情况和助孕结局的比较[n(%)]

3 讨论

冻胚解冻移植(frozen embryo thawing transfer，FET)技术作为不孕症患者辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)的重要组成部分，近年来广泛地应用于临床[7]，有效解决了女性不孕问题。然而由于众多因素导致的助孕失败，极大地困扰着临床医师，其中甲状腺作为人体的内分泌器官，对女性不孕及助孕结局的影响被广大学者不断的研究探索。甲状腺作为内分泌器官同样也接受下丘脑-垂体-卵巢轴的调控，在女性体内两者相互作用、共同影响着女性的生育能力。甲状腺功能减退患者血清中TSH水平升高且游离甲状腺激素水平降低，而SCH患者仅血清中TSH水平升高，游离甲状腺激素水平正常且无明显的临床症状。研究表明，明显的甲状腺功能减退症可能会致使育龄女性的不孕和妊娠妇女的不良结局，因此建议对备孕或妊娠期间伴有明显甲状腺功能减退症的女性补充L-T4[4-5]，而SCH对女性生殖的影响还不太明确，因此是否对SCH女性行L-T4治疗目前仍存在争议。

Waka Yoshioka等人通过研究L-T4对SCH妇女不孕症的影响，发现84.1% SCH的不孕妇女在经L-T4治疗后成功怀孕，其中75.8%的患者在接受治疗后一年内受孕[8]。我们的研究发现，对SCH的不孕患者行L-T4干预治疗后再进行FET，提高了临床妊娠率和分娩率，降低了流产率。既往一项基于RCT的荟萃分析证实，补充L-T4虽没有改变正在接受ART的SCH女性患者的临床妊娠率，但在降低流产风险方面却起到了有益作用[9]。另一项荟萃分析的研究结果则表明，补充L-T4可降低SCH妇女流产和早产的风险，不孕妇女在ART周期前行甲状腺功能筛查似乎是必要的，因为在诊断SCH后及时补充L-T4可减少妊娠后的流产率[10]。同样Magnus Bein等人在系统综述和荟萃分析中，评估了关于在妊娠期间使用L-T4治疗SCH的现有证据，发现与非SCH妇女相比，使用L-T4可以降低流产和新生儿死亡的风险[11]。另有文献指出，虽然接受L-T4治疗的SCH孕妇与对照组相比有更低的流产率和更高的活产率，但这一结果可能会受到随机临床试验数量不足所带来的影响[12]。总之，本研究同以往研究均表明，对SCH的不孕患者行L-T4干预治疗后再进行FET，这对妊娠结局的影响是利大于弊。

关于控制SCH患者的TSH水平在什么范围内进行ART治疗将会更有利于妊娠结局，目前仍存争议。以往研究认为，对不孕女性患者行ART助孕治疗时，控制TSH<2.5 mIU/L将更有利助孕结局[13]；对患有轻度甲状腺功能减退(TSH>2.5 mIU/L)的不孕妇女给予早期的L-T4治疗，可减轻SCH的负面影响[14]。但也有研究指出，妊娠期甲状腺功能减退症的治疗应基于TSH>4 mIU/L开始，基于TSH>2.5 mIU/L水平可能会导致过度治疗[15]。本研究发现，对SCH患者行L-T4干预治疗，降低TSH并保持其低于4.0 mIU/L后行FET，可明显改善妊娠结局；当以TSH值2.5 mIU/L为界限时，剖析了TSH水平对助孕结局的影响，发现治疗后TSH<2.5 mIU/L组的临床妊娠率和分娩率较2.5 mIU/L≤TSH<4.0 mIU/L组的高，但此差异无统计学意义。以往YunYing Cai等人研究指出，ART前SCH患者的TSH水平控制为<2.5 mIU/L或2.5～4.0 mIU/L的临床妊娠率没有差异[16]。张育超等人回顾性研究发现，孕前轻度升高的TSH水平(2.5～4.0 mIU/L)与第一次行单囊胚移植后的临床妊娠率、活产率或流产率无关[17]。Shuhei So等发现，TSH<2.5 mIU/L和TSH值2.5～3.5 mIU/L女性的累积妊娠率和流产率相似且与甲状腺抗体阳性无关[18]。可见，本研究结果同以往研究结果相似，L-T4治疗对TSH值为2.5～4 mIU/L的SCH妇女的妊娠结局未带来有益效果，但L-T4可改善TSH值>4.0 mIU/L的SCH妇女的妊娠结局[19]。

综上，本研究发现对不孕女性SCH患者给予L-T4干预治疗后再行FET，可提高临床妊娠率、分娩率，降低流产率；干预治疗后保持TSH<2.5 mIU/L水平，可能不会显著改变助孕结局。然而本研究的局限性在于纳入样本数量较少，且未对妊娠期患者的甲状腺功能进行随访。因此今后仍需大样本数据进行深入研究，为临床工作提供参考依据。