儿童烟雾病的治疗进展

孙宁 马骁 魏中南 张庆江 崔华雷

烟雾病是一种病因尚不明确、逐渐进展、以脑血管闭塞为主要表现的疾病，为小儿和成年人出现脑卒中症状的重要原因之一，烟雾病患儿占儿童脑卒中的6%～10%[1]。烟雾病在东亚地区（如日本）的发病率最高，其典型的特发性烟雾病发病率为0.35/10万～0.54/10万[2，3]，而欧洲及美国的发病率大约为日本的1/10[4]。文献报道烟雾病以女性居多，女性患者为男性患者的两倍[5]。烟雾病的特征：颈内动脉末梢以及大脑中动脉、大脑前动脉近端逐渐变窄，并最终闭塞，同时颅底狭窄/闭塞的颈内动脉所属的脑供血区出现细小血管扩张，形成了“烟雾动脉”，这些烟雾动脉穿过基底神经节与丘脑，并向变得狭窄的血管远端导致缺血的大脑组织提供侧枝血流。目前为止，烟雾病的发病机理和病因尚不清楚，可能与遗传、环境、其他疾病等因素相关。烟雾病患儿一般病情较重，出现严重的脑缺血或脑出血，遗留永久性的神经系统损害，对发育、学习和生活造成严重影响[5～8]。因此在症状轻微的早期阶段明确诊断、给予及时适当的手术治疗对儿童烟雾病患儿至关重要[9]。目前手术治疗是主要的治疗方法，药物治疗还处在缓解症状和继续研发阶段。

1 药物治疗

目前，临床上尚无药物能够逆转或阻断烟雾病动脉管壁的病理改变，起到预防或治疗烟雾病的作用。但是阿司匹林和钙通道阻滞剂为主的一些药物，在缓解烟雾病症状的治疗中起到了一定作用。

1.1 阿司匹林烟雾病患儿动脉逐步发展为严重狭窄，可能会引起微血栓形成，是导致脑梗死的始动因素[5，7，8]。为避免血栓形成引起烟雾病患儿缺血性症状，患儿需每天服用阿司匹林。6岁以下患儿每天最多口服80mg；至青春期剂量可以逐渐增加，最大每天可口服300mg，同时需要密切监测患儿服药的副作用，如出现皮肤瘀紫、黏膜出血和胃肠道刺激症状，则要根据个体情况调整阿司匹林的剂量。

1.2 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂可以有效缓解烟雾病患儿的某些症状，如短暂性脑缺血发作（TIA）或头痛，但具体机制尚不清楚[8]。钙通道阻滞剂舒张血管平滑肌的作用可能有利于侧枝循环供血，从而降低烟雾病患儿TIA的发生频率和严重程度。另外，钙离子通道阻滞剂抗偏头痛的作用，可能在烟雾病患儿出现顽固性头痛时发挥一定的作用。

1.3 其他目前正在研究的具有潜在合理性的药物主要有：①血管生成因子类药物。这类研究期望血管生成因子能在脑组织局部诱导新血管形成，增加侧枝循环；有报道，烟雾病患儿体内血管生成因子（如bFGF）水平升高，尤其是脑脊液中bFGF含量升高，能增强颅外来源新血管的形成和向脑内生长，增强间接和直接血运重建技术的效果[10]。②基因治疗。这类研究以与烟雾病相关的遗传基因为目标靶点，进行精准治疗，但还处在实验室研究阶段。如果研制成功，这些新药物可能抑制烟雾病患儿病程进展或改善其预后。

2 外科治疗

烟雾病的外科治疗有多种手术方法，在烟雾病的治疗中均得到了成功运用，可增加闭塞的颈动脉远端脑血流量，取得了较好的效果。但是由于病例分散、各研究单位总病例数少，较难开展随机对照试验，证实哪些手术方法可显著改善患儿的脑功能。目前已有的关于血运重建手术后长期随访的研究结果表明，外科血运重建手术可改善烟雾病患儿脑血流动力学，并降低随后发生缺血事件的发生率。在接受外科血管重建术治疗的症状性烟雾病患儿中，术后TIA迅速减少或消失，脑卒中也很少复发[11，12]。

2.1 手术时机手术治疗是烟雾病的有效干预手段，一般建议对病程中出现症状复发或病情进行性加重和脑灌注储备低的患儿尽早进行血运重建手术，甚至建议确诊的烟雾病患儿尚未出现更多的缺血性症状时[5，8]，在院同期进行手术治疗，避免因等待手术时间过长发生脑卒中，从而出现严重的神经系统障碍等不良后果。相反，在脑梗死发生之前进行血运重建手术，患有TIA的烟雾病患儿常常能获得良好的预后，不仅如此，早期诊断和及时血运重建手术，对于获得良好的长期预后和改善智力也至关重要[9]。如果患儿已经出现与脑卒中发作相关的神经功能障碍，则应根据其他脑皮质区域是否还存在发生脑卒中的可能性，以及患者神经功能损害是否会进一步加重来决定是否进行手术。

在考虑手术时，脑血管造影对决定手术及方案具有关键作用，确定患儿需要手术的标准为：①颅内颈内动脉的远端部分，以及大脑前动脉和大脑中动脉近端部分狭窄或闭塞；②在狭窄或闭塞的血管附近的动脉期显示异常的血管网络；③双侧受累；有以上典型烟雾病血管造影结果的患儿可以直接准备手术治疗[13]；④如果烟雾病患儿有症状，但血管造影显示烟雾病并不典型，则需要进行CBF检测，如SPECT与乙酰唑胺试验，寻找脑灌注储备减少的证据作为手术治疗的依据。

2.2 外科治疗方案研究发现，穿过颅骨、硬脑膜和蛛网膜的手术方式可以形成脑皮质的侧枝血供[5，8]。血运重建手术目的在于向皮质灌注不足区域增加侧枝血供，防止进一步的缺血性损伤，大多数术式使用颈外动脉分支作为供血血管，衍生出许多手术方式和技术，并且已经成熟运用。但目前尚无用于治疗儿童烟雾病的标准化的手术方法，实际治疗中使用最多的手术策略是多种术式组合的方法[11～14]。

血运重建手术有直接旁路手术（Direct bypass）、间接旁路手术（Indirect bypass）、联合旁路手术，后者又可分为间接和直接联合的旁路手术（Indirect combined with direct procedures，I+D）以及间接之间再联合的旁路手术（Multiple combined indirect procedures，MCI）。

直接旁路手术术式包括颞浅动脉-大脑中动脉搭桥手术、颞浅动脉-大脑前动脉搭桥手术、枕动脉-小脑上动脉搭桥手术、脑膜中动脉-大脑中动脉搭桥手术等，其中以颞浅动脉-大脑中动脉搭桥手术最为常用。直接旁路手术提供了所有血运重建术中最大的术后即刻血流，避免了间接旁路手术后在新生血管生长期间（2～3个月）发生脑卒中的可能，并且对头皮组织的解剖层次影响最小，远期效果最好。但在青春期前的儿童中应用会遇到困难，5～12岁儿童颞浅动脉和大脑中动脉直径小、管壁菲薄，成功完成吻合操作难度大；另外手术时临时阻断颞浅动脉、大脑中动脉有可能诱发脑卒中；大脑中动脉近心端完全闭塞者术后大脑中动脉区域仍会存在供血不足等[15，16]。

间接旁路手术是将不同层次的颅骨外软组织与脑表面贴敷，待两者之间生长出新的烟雾血管为脑组织供血。具体术式包括：脑-颞肌贴敷（Encephalomyo-synangiosis，EMS）、脑-硬脑膜贴敷（Encephaloduro-synangiosis，EDS）、脑-帽状腱膜（骨膜）贴敷[Encephalo-galeo（periosteal）-synangiosis, EGS]、脑-动脉贴敷（Encephalo-arterio-synangiosis, EAS）、脑-硬脑膜-动脉贴敷（Encephalo-duro-arteriosynangiosis，EDAS）等。

间接旁路手术之间还可以联合使用，如脑-肌肉-动脉贴敷（Encephalo-myo-arterio-synangiosis，EMAS）、脑-硬脑膜-动脉-肌肉贴敷（Encephaloduro-arterio-myo-synangiosis, EDAMS）、脑-帽状腱膜（骨膜）-颞肌贴敷[Encephalo-galeo（periosteal）-myo-synangiosis，EGMS]、脑-硬脑膜-帽状腱膜（骨膜）-颞肌贴敷[Encephalo-duro-galeo（periosteal）-myo-synangiosis，EDGMS]等，具体组合方式要根据患者的头部组织特性来选择。另外，大网膜移植贴敷（Omental transplantation, OT）、多处钻孔手术（Multiple burr holes, MBH）也属于间接旁路手术。间接技术的优点是术式相对简单，缺点是术后不能立即提供有效血供，需要2～3个月后才能生长出新的吻合血管，稳定地为脑组织供血，在此期间还有发生缺血性脑卒中的风险[17～20]，另外对头部组织的解剖结构影响也相对较大。

3 不同旁路手术的特点

3.1 STA-MCA搭桥手术直接（吻合）旁路技术，如STA-MCA，主要取决于供体血管的通畅性和适用性，是治疗烟雾病最早采用的血管重建方法[14]，这种方法提供了所有血运重建术中最大的即刻侧枝血流，并且具有较好的血管造影和临床结果。STA-MCA吻合术具有改善烟雾病症状、血管造影满意、增加CBF的效果，此外STA-MCA吻合术对之前间接血运重建术失败的患者也有效[21]。虽然该方法与间接血运重建术相比，在为缺血性脑区域提供即刻高流量血运上具有明显优势，但也存在一定的局限性，使其在儿童中的应用受到限制。首先，儿童中STA和MCA直径小，在技术上具有挑战性，使其很难成功地完成吻合，进而提供有意义的血流。其次，术中卒中的风险与吻合术所需的暂时性MCA闭塞时长、STA远端与皮质动脉之间已有的硬脑膜吻合可能发生的损害有关。再次，除非近端MCA系统相对完整，通过STA-MCA旁路可以到达整个MCA区域的血流量非常有限[22]。在实际运用中，STA-MCA旁路技术经常与间接技术（如EMS）联合，颞肌部分游离的内表面贴敷于多个蛛网膜开口的脑表面。提示单独采用STA-MCA旁路方法在某些烟雾病患儿中不能为缺血的脑组织提供足够的侧枝血供。

3.2 EDASEDAS是最常用于治疗儿童烟雾病的间接（非吻合）血管重建技术。在这项技术中，完整的STA，通常是顶叶STA分支，或其他头皮供体动脉如STA的前分支，外膜被缝合到沿椭圆形颅骨开颅长径方向的硬脑膜线性开口中，尽管该技术效果良好，但存在术后即刻侧枝血流量不足、术前缺血症状持续存在的缺点。然而，儿童烟雾病从EDAS获得的侧枝数量和临床收益方面，与STA-MCA旁路联合EMS的方法相似[23]。

3.3 组织贴敷和血管新生另一种广泛使用的间接血运重建术为贴敷手术，这项技术是对EDAS方法的改进，可用于治疗儿童和成人烟雾病，主要有以下几种术式。

3.3.1 颞肌、帽状腱膜贴敷 将供体头皮下软组织，如颞肌、帽状腱膜与打开的硬脑膜缝合并覆盖在脑表面，使两者直接接触，为血管新生提供条件[24]。一项回顾性研究评估了143例烟雾病患儿颞肌贴敷手术效果，平均随访5.1年，结果显示接受贴敷治疗的患儿未再发生卒中和TIA，并且具有良好的长期预后，证实了间接血运重建可以预防患儿病情恶化,该研究发现贴敷手术后的195个患儿脑半球中，MCA供血区域2/3循环充盈良好者占65%，1/3充盈良好者占25%，而且患儿均有良好的神经功能[5]。

3.3.2 OT 大网膜颅内移植是从腹腔将完整的网膜瓣置于大脑表面[25]。该术式通常用在直接或其他间接手术后未能缓解缺血症状的患者中，尤其是贴敷于其他术式无法重建血运的额叶皮质内侧表面，现在已很少使用。

3.3.3 MBH MBH技术是用于治疗烟雾病的另一种间接技术[24]，该技术已与其他技术结合使用，如STA-MCA直接搭桥、EMS、EDAS等，以提供侧枝供血，尤其是对额叶和枕叶等区域。有研究报道，14例患者（24个脑半球）进行双侧冠状头皮切口，头皮瓣向前和向后大范围牵拉，露出额、顶、颞和枕，然后在多个部位钻孔，打开硬脑膜、蛛网膜，将骨膜和皮瓣覆盖，术后8～12个月血管造影显示侧枝充盈良好，无脑缺血事件发生[26]。

4 小结

烟雾病虽然相对少见，但却是儿童脑卒中的公认病因，对于表现为脑缺血症状患儿，特别是症状多发生在体力消耗、过度换气或哭泣时，必须在鉴别诊断中加以重视。如果不及时手术治疗，病情将进展并可能导致永久神经系统损害。临床医生对大多数烟雾病患儿应推荐血运重建手术治疗，虽然没有治疗儿童烟雾病的标准化手术方法，但多种手术方法组合使用，更为合理。今后需要进一步的研究探讨儿童烟雾病的病因、发病机制、更便捷的诊断方法和更有效的治疗方案，以改善烟雾病患儿的长期预后。