不典型成人Still病2例误诊分析

徐庆杰 薛晓艳

成人Still病(Adult-onset still′s disease，AOSD)是一组病因及发病机制不明，以高热、皮疹、关节炎或关节痛为主要表现，伴有周围粒细胞增高，肝、脾及淋巴结肿大等多系统受累的一组临床综合征。AOSD起病方式不一，临床表现复杂多样，无特异性诊断方法，误诊率高[1]。我科收治的以发热伴小腿肿胀及黄疸起病的2例AOSD患者曾被误诊为感染及药物性肝损伤，现对此进行报道并结合文献进行误诊分析。

1 临床资料

病例1：男，29岁，主因：发热伴咽痛2周，左小腿肿胀1周。入院前2周患者出现发热伴咽痛，体温最高40℃，无其他不适，外院诊断扁桃体炎，抗炎治疗1周后好转，后出现左小腿酸胀，予针灸等治疗后无效，完善左小腿核磁提示脓肿，但穿刺后无脓液引出，抗炎治疗1周后无缓解，收入我科。既往体健。查体：T 36.9℃，HR 85次/min，RR 16次/min，BP 125/62mmHg。心肺腹部查体阴性。右下肢无水肿，左小腿、左足肿胀明显，左小腿皮肤间断有红肿。病理征阴性。辅助检查：ALT 219.0IU/L，AST 102.6IU/L，ALP 356.0IU/L，γ-GGT 346.0IU/L。入院诊断：左小腿肿胀原因待查，肝功能不全。入院后检查：WBC 11.55×109/L，N 88.8%，HGB 131g/L，PLT 389×109/L；CRP 251.3ng/ml，ESR 88mm/h；支原体、衣原体及病毒阴性，免疫相关指标阴性，血清铁蛋白651.76ng/ml；ALT 235.4IU/L，AST 108.2IU/L，TBIL 38.99μmol/L，DBIL 15.35 μmol/L，IgG 1630mg/dl，IgA 518mg/dl，IgM及总IgE阴性。

治疗：结合病史及辅助检查，根据Yamaguchi[2]标准，该患者发热＞39℃,间歇≥1周；WBC＞10×109/L，N＞80%；咽痛；肝功能异常及ANA和RF阴性；考虑AOSD。予甲强龙160mg×3d治疗，后逐渐减量至80mg、60mg，后改为甲泼尼龙40mg口服，并根据情况逐渐下调激素用量，同时给予保肝药物等对症治疗。患者症状逐渐好转至消失，复查小腿核磁未见明显异常。治疗9d后出院。

病例2：女，61岁，主因：皮肤黄染4d。入院前4d患者服汤药后发现皮肤黄染，无其他不适，查TBIL 125.4μmol/L，DBIL 81.9μmol/L，IBIL 43.5μmol/L；WBC 21.18×109/L，N 94.3%，HGB 71g/L，PLT 100×109/L；Cr 171.7μmol/L，ALP 459.4IU/L，γ-GGT 181.2 IU/L，A1b 25.2g/L；为进一步诊治收入消化科。既往糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变3年余。高血压病3年余，9个月前因贫血行骨髓活检（未见异常）；8个月前诊断：心功能不全、窦性心动过缓、交界性逸搏。6个月前诊断：慢性肾功能不全、糖尿病肾病可能性大，肾性贫血。近半年因反复恶心呕吐、反酸服用中药治疗。否认其他病史。查体：T 36.7℃，HR 79次/min，RR 18次/min，BP 100/65mmHg，浅表淋巴结未触及肿大，巩膜黄染，心肺腹部阴性，双下肢无水肿。入院诊断：黄疸原因待查，药物性肝损伤？胆管癌？病毒性肝炎？糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变，高血压，慢性肾功能不全、糖尿病肾病可能性大，肾性贫血，心功能不全，低蛋白血症。入院后检查：WBC 45.88×109/L，N 98.7%，HGB 74g/L，PLT 142×109/L；BNP 1746 pg/ml。CRP 288.65ng/ml，ESR 31mm/h，PCT 1.09ng/ml。TBIL 164.5μmol/L，DBIL 107μmol/L。层粘连蛋白203.04ng/ml，透明质酸＞1 000ng/ml。CEA 6.70ng/ml，CA-125 236.6U/ml，CA-199 38.75 U/ml，细胞角蛋白19片段7.11ng/ml。CA-50 55.4U/ml。类风湿因子（RF）IgM 64.7IU/ml，RF IgG 75.5U/ml，抗心磷脂抗体IgM 19.3MPLU/ml，抗β2糖蛋白1抗体IgM 51.6AU/ml。补体C3 68.2 mg/dl。淋巴细胞亚群：CD3 52.9%，CD4 28.8%，总T淋巴细胞计数344/μl，辅助T淋巴细胞计数192/μl，抑制T淋巴细胞计数137/μl。自身抗体谱：ANA 1:80，余阴性。血清铁蛋白 1 685.84 ng/ml。

治疗：患者因病情重，入院第2天由消化科转我科治疗，转入后予强化抗感染，同时保肝、床旁血液净化等清除炎症介质、稳定脏器功能，间断输注血制品等治疗。患者病情好转。但第3天患者出现发热，体温最高39.0℃，多于下午、夜间出现，有畏寒、无寒战，伴双下肢皮疹，以双膝关节周围最为显著，双下肢疼痛加重。因肿瘤标志物升高，考虑不除外肿瘤所致发热，但CT提示未见明确占位性病变。因此考虑肿瘤的可能性不大。血培养阴性，调整抗生素继续抗感染治疗，但患者仍发热，体温峰值无明显下降，且皮疹面积较前扩大，张力偏高，疼痛持续加重。根据Yamaguchi标准，该患者T＞39℃；不典型皮疹；WBC＞10×109/L，N＞80%；淋巴结肿大及肝功能异常；考虑AOSD。于发热第5天加用甲强龙80mg，加用激素后患者体温正常，皮疹逐渐消退，双下肢疼痛好转。甲强龙80mg×3天后减为60mg×3天，后停药，患者转普通病房治疗。

2 讨论

AOSD发病率约为1.6%，国外报道AOSD发病年龄以18～25岁为主，50岁以上的老年人少见[3]。本研究的2例患者均不在多发年龄范围内。本病的确切病因和发病机制尚不清楚，多数学者认为与感染、遗传及机体的免疫异常有关[4]。病例1以发热、咽痛起病，考虑与感染有关；病例2以肝损起病，但多种免疫指标均存在异常，考虑与免疫异常有关。AOSD起病方式不一，以发热伴小腿肿胀起病的病例少有报道；而以肝损起病的病例却在逐年增加，国内报道肝损的发生率为51.9%～86.8%[5]，国外报道3/4的患者出现肝酶升高和肝肿大。AOSD临床表现多样，据铃木康夫等[6]报道，AOSD的临床表现可为发热、关节痛(部分关节炎)、皮疹、咽痛、淋巴结肿大、脾肿大、体重减轻、肌痛、药物过敏、肝肿大、肾损害、胸膜炎、心包炎及神经系统表现等。

AOSD 缺乏特定的实验室检查证据,且症状与许多疾病相似。目前有较多的标准用于该病的诊断,敏感性最好且最常用的是Yamaguchi标准。因诊断标准不一， 临床极易出现误诊或漏诊。病例1初期发热伴咽痛，考虑扁桃体炎、上呼吸道感染等，后来出现小腿肿胀、肌痛，小腿经核磁检查示脓肿，但穿刺并无脓性液体引出。据铃木康夫总结的临床表现肌痛发生率高达56%[6]。根据病史、临床表现，结合Yamaguchi 标准，我们考虑AOSD。经过糖皮质激素的治疗，患者病情明显好转，小腿经核磁检查示脓肿消失。这也证明感染可能是本病的病因。病例2基础疾病较多，入院后开始发热，且炎症指标偏高、肿瘤标志物升高，考虑不能除外感染加重或肿瘤性因素，后完善相关检查、筛查感染灶后无明确感染加重部位，调整抗生素治疗效果欠佳，行CT检查未见明显占位情况，因此排除感染加重或肿瘤性因素；患者RF阳性，但其他类风湿相关指标均阴性，考虑不除外假阳性可能，后复查RF明显下降。且有研究表明AOSD患者体内存在细胞免疫和体液免疫的异常，表现在病变的滑膜组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润伴淋巴滤泡形成，滑膜内层有IgG、IgM、RF和补体的存在[7]，因此RF阳性并不能绝对排除AOSD可能。患者ANA抗体1:80，虽然呈阳性，但滴度很低，且其他自身抗体谱均为阴性，因此不足以说明存在自身免疫性疾病，且部分患者的血清中可检测到自身抗体，还可检测出血清总补体的降低、循环免疫复合物升高等异常[8]。淋巴细胞亚群提示免疫功能低下，抗心磷脂抗体阳性，血清铁蛋白升高，ESR及CRP均升高，虽未行细胞因子检测，但患者免疫功能受损，结合Yamaguchi 标准，考虑AOSD可能性极大。因此经验性加用糖皮质激素，经治疗后疗效显著，患者病情明显好转。我们推测患者此后可能有发生自身免疫病或心磷脂抗体综合征的倾向，因此需定期监测免疫指标。患者出现皮疹、肝功能异常、淋巴结肿大等临床表现，不能除外合并巨噬细胞活化综合征的可能。因未完善骨髓穿刺，无法明确是否存在骨髓嗜血现象。

我们的临床体会认为具备以下条件可考虑本病：①不明原因的发热，且无明显的中毒症状，一般情况较好；②咽痛、关节痛、肌痛；③皮疹或皮肤出现红肿等；④淋巴结或肝脾肿大；⑤血清铁蛋白升高；⑥血沉增快，CRP升高；⑦有肝功能损害；⑧血培养阴性；⑨抗生素治疗欠佳；⑩细胞因子及免疫球蛋白检测，如IL-6、TNF-α、INF-γ、IL-8、sIL-2R、IL-1等，可发现细胞因子的异常及体液免疫的异常。因此，有些疾病表现不典型，可能当时不能完全满足诊断标准，若高度怀疑可经验性治疗后观察疗效。若疾病进展完全满足诊断标准后，可能会延误治疗时机，增加患者痛苦及病死率。

结合文献，我们对误诊原因进行总结：①该病临床相对少见，临床医生对其熟悉度不够，警惕性不高，尤其对于不典型或以其他表现起病者。②临床表现无特异性，会相继出现各种症状，且各症状出现的时间不同，表现不一。特别对于不典型者诊断更为困难。③目前国际上尚无统一的诊断标准，临床医师对各诊断指标的认识尚未统一，且AOSD是一种排他性诊断，因此诊断较为困难。④患者往往出现长期不明原因发热，大量抗生素和退热等药物的应用也给诊断造成一定的干扰和误导。⑤常出现多种合并症及并发症，如巨噬细胞活化综合征、弥散性血管内凝血、心肌炎、ARDS、血栓性血小板减少性紫癜、弥漫性肺泡出血、肺动脉高压、感染性休克等。⑥与多种疾病鉴别困难：其一，发热鉴别：需除外感染因素，可行病原体检测，除外细菌、病毒及非特异性致病菌感染，并行影像学检查，筛查感染灶，如果经过多次调整抗生素治疗无效，需考虑AOSD可能。其二，皮疹鉴别：主要与皮肤科相关疾病鉴别，观察皮疹与发热的关系，特别对于不典型皮疹，需结合其他临床表现及实验室检查排除。其三，咽痛鉴别：与上呼吸道感染、扁桃体炎等鉴别。其四，肝功能异常鉴别：急性病毒性肝炎、肝脓肿、药物性肝损害等均可有发热和肝功能异常的表现，可通过实验室及影像学检查加以排除。因疾病的表现多样及临床复杂性，不易鉴别，因此，经验性治疗就显得尤为重要。

AOSD的病因不明，起病方式、首发症状及临床表现复杂多样，实验室检查可见多个指标异常，但并不具有特异性，极易误诊、漏诊。因此，在临床诊治过程中需高度重视，仔细甄别，密切观察患者病情变化，关注各项实验室检查指标，积极拓展诊疗思路，综合分析，及早诊断并给予及时有效的综合治疗，方能显著改善患者预后。