肺移植术后原发性移植物功能障碍的危险因素研究进展

胡春兰 于慧智 王净 李小杉 胡春晓

肺移植是治疗终末期肺疾病的唯一有效方式，但国际心肺移植学会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）报告显示，肺移植受者的早期预后远不如其他实体器官移植受者，术后中位生存期仅6.7年，其中原发性移植物功能障碍（primary graft dysfunction，PGD）是影响其预后的主要原因之一。据报道，肺移植术后PGD 的发生率高达30%，严重影响肺移植受者术后生存率及生活质量[1]。目前，大量文献对PGD的危险因素展开研究，本文对肺移植术后发生PGD的危险因素进行综述，旨在为临床提供参考。

1 PGD的定义和发病机制

1.1 PGD的定义

2005年，ISHLT给PGD设立了诊断标准和分级体系[2]，PGD的分级用动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）/吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）（P/F比值）计算的低氧血症和术后72 h内的弥漫性肺浸润程度来描述[3]。2016年，ISHLT工作组对PGD分级进行了更新：（1）肺部影像学表现正常时，无论P/F比值大小，都视为0级PGD；（2）在双侧肺浸润情况下使用体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）应被视为3级PGD，而ECMO用于无浸润的非缺氧适应证应被视为不可分级；（3）使用一氧化氮或其他可能改善氧合的药物不影响PGD分级[4]。

1.2 PGD的发病机制

PGD是一种急性肺损伤，组织学特征包括中性粒细胞浸润、肺泡水肿和毛细血管炎，是由供者脑死亡，机械通气，供者器官获取、保存和缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）等多种因素导致的最终结果。IRI在PGD过程中起着重要作用，传统的PGD形式的特点通常是再灌注后不久活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）快速积累，烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶、黄嘌呤氧化酶和髓过氧化物酶等生成ROS的酶活性增加，抗氧化能力降低以及氧化应激产生，导致上皮细胞和内皮细胞损伤，引起先天性免疫系统激活，触发细胞炎症的级联反应，释放炎症因子，进而导致血小板聚集和微血管血栓形成[5-6]。这一过程引起受者T细胞和中性粒细胞的招募、定位和激活，导致肺水肿、气体交换受损和肺顺应性降低，从而发生PGD。此外，Bharat等[6]提出了PGD的第2种形式，即终末期肺疾病慢性炎症导致术前产生自身抗体免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G，介导了术后PGD的发生。第2种形式可能单独存在，也可能与传统形式的PGD共同存在。

2 肺移植术后PGD的危险因素

2.1 供者相关的因素

供者因素包括年龄、吸烟史、酗酒史、既往疾病、死亡原因、肥胖和供肺尺寸等[7-8]。供者吸烟史是受者肺移植术后发生PGD的独立危险因素。吸烟可能通过诱导氧化损伤而增加IRI，从而导致PGD。Porteous等[9]研究发现，与接受无吸烟史供者供肺的受者相比，接受有吸烟史供者供肺的受者肺移植术后发生3级PGD的风险增加了7%。然而，尽管供者吸烟导致接受其供肺的受者预后较差，但接受了肺移植的受者生存率仍然高于移植等待名单上的患者。此外，有研究表明，接受酗酒供者供肺的受者发生急性呼吸窘迫综合征的风险增加，可诱发严重的PGD[10-11]。Camargo等[12]在对供肺的研究中发现，酗酒供者的支气管肺泡灌洗液中CXC趋化因子配体（CXC chemokine ligand，CXCL）8水平比未酗酒供者升高5倍，提示前者的供肺存在一定程度的炎症反应。

供者死亡原因也对肺移植术后PGD存在影响。肺栓塞、误吸、神经源性损伤、心肺复苏、大量输血等可导致大量炎症因子释放，肺组织发生急性损伤，从而增加肺移植术后发生PGD的风险。性别、非裔美籍曾被认为是肺移植术后发生PGD的危险因素，但最近的研究显示这些因素对术后PGD并无影响[13]。

此外，研究发现一些供者相关因素对肺移植术后PGD的发生具有保护作用。研究显示，供肺尺寸偏大可降低双肺移植术后3级PGD的发生风险[14]。另外，对于有肺动脉高压的受者，供者肥胖可以延缓3级PGD的进展[9]。

2.2 供肺获取和保存相关的因素

以往供肺多来自脑死亡器官捐献（donation after brain death，DBD）。扩大标准供者可以拓宽捐献器官的来源，而扩大标准供者多为心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD）。尽管多个研究指出DCD与DBD供肺肺移植受者的PGD发生率和生存率差异无统计学意义[15-17]，但Thuong等[18]的研究发现，接受因心肺复苏失败而进行器官捐献的DCD供肺，肺移植受者术后3级PGD发生率和病死率更高。

体外肺灌注（exvivolung perfusion，EVLP）是一种离体肺的生理学评估方法，并可在一定程度上修复边缘供肺。研究发现，使用EVLP不会增加肺移植术后PGD的发生风险，反而对PGD的发生和发展具有一定的延缓作用[19]。EVLP可通过机械灌注有效消除肺不张，抑制低氧时的血管收缩，并通过逆行灌注清除肺微血管中的小血块，减少供肺血管的栓塞[20]。此外，研究发现，在灌注液中加入针对损伤因素的一种或多种药物如前列腺素类药物、一氧化氮、表面活性物质、P物质拮抗剂及氧自由基清除剂等，可以提高供者器官质量、延长器官保存时间和降低肺移植术后PGD的发生率[20-21]。

最近，Tane等[22]对保留支气管动脉循环（bronchial-arterial-circulation-sparing，BACS）的供肺保存方法进行研究发现，供肺支气管动脉循环中断可导致微血管系统受损，进而引起PGD，通过BACS供肺保存的方法可保护肺原有的双循环，促进肺移植术后微血管系统的恢复，预防术后PGD的发生。

供肺保存液对肺移植术后PGD具有一定的影响。一项对Perfadex、Euro-Collins和Papworth三种保存液的对比研究显示，Perfadex能够预防中重度PGD，而Euro-Collins可能增加术后PGD的发生率[23]。因为Euro-Collins保存液是一种高钾溶液，会引起血管收缩，而Perfadex保存液是一种低钾葡聚糖溶液，葡聚糖保留在血管内，可将组织间液从间质肺组织中吸入血管，从而减少水肿，改善微循环[13]。

2.3 受者相关的因素

受者因素如年龄、性别、潜在的肝或肾损伤、糖尿病等与肺移植术后发生PGD的风险存在相关性[3]。当受者的体质量指数（body mass index，BMI）≥25 kg/m2时，肺移植术后发生PGD的风险明显增加，BMI每增加5 kg/m2，发生PGD的风险增加40%[7]。除了BMI外，血浆瘦素水平较高和CT测量的腹部皮下脂肪含量较高与3级PGD发生风险增加相关[24-25]。肥大的脂肪细胞可产生白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和单核细胞趋化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP）-1，加重机体炎症反应。另外，脂肪组织活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）清除受损和循环游离脂肪酸增多，均会导致PGD的发生风险增加。

受者原发病是肺移植术后发生PGD的重要危险因素。慢性阻塞性肺疾病患者发生PGD的风险最低，而弥漫性肺实质性疾病如特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者发生PGD的风险相对较高[3,26]。其他肺移植术后发生PGD的危险因素包括原发性或继发性肺动脉高压、术中肺动脉压升高、结节病、肺血肿或肺挫裂伤等[3,27]。

2.4 手术相关的因素

2.4.1 手术方式 由于不同移植中心的手术方式和操作流程存在差异，肺移植术后PGD发生的手术相关危险因素尚缺乏足够的数据支撑。之前研究认为双肺移植术后PGD的发生率低于单肺移植[24]，但是近期多项研究表明，单肺移植或双肺移植与术后PGD的发生率无显著相关性[7]。此外，Geube 等[28]发现，术中延迟关胸的受者肺移植术后PGD更为严重。冷缺血时间也被证实与术后PGD的发生具有相关性[29]。

2.4.2 机械循环支持 肺移植术中机械循环支持包括体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）、静脉-动脉ECMO（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）和静脉-静脉ECMO（veno-venous ECMO，VV-ECMO）。

目前，CPB是IRI、术后严重PGD的重要危险因素[30]，可能与炎症介质的激活、肺水肿的加重及转流时间的延长有关。一项研究分析比较了术中应用ECMO和CPB的受者的PGD发生率，结果显示，ECMO组受者术后PGD发生率低于CPB组[31]。另外，该研究表明，ECMO组受者术后肾脏并发症发生率降低，机械通气需求减少，重症监护室（intensive care unit，ICU）入住时间和总住院时间缩短[31]。虽然应用CPB和ECMO都与出血及血管并发症相关，但ECMO使用的肝素钠较少，循环回路较短，因此，ECMO组受者出血和输血较CPB组减少[32]。VA- ECMO在肺移植过程中可以控制移植肺再灌注的血流量，能够稳定受者的血流动力学，减少术后PGD的发生[33]。而与VA-ECMO相比，VV-ECMO侵入性小，血管并发症更少[32]。鉴于以上优势，与CPB相比，目前ECMO已经成为肺移植手术中优先采用的循环支持方式[34-36]。

2.4.3 术中液体管理 研究表明，术中大量输血是术后发生PGD的独立危险因素之一[37]，输注红细胞超过1 L（约4 U红细胞）的受者术后PGD的发生率明显升高，原因在于输血可引起输血相关性肺损伤。Seay等[38]和Syrett等[39]研究发现，新鲜冷冻血浆/红细胞输注比例的增加与肺移植术后PGD的严重程度呈正相关。在液体输注方面，Geube等[28]发现，在手术过程中输液每增加1 L，PGD的发生风险增加22%。

2.4.4 术中麻醉管理 肺移植麻醉管理过程可发生显著的血流动力变化，贯穿于全身麻醉诱导、单肺通气和肺动脉钳夹闭期间以及移植肺再灌注、再通气等过程[40]。肺移植受者术前常伴有低氧血症、高碳酸血症、酸中毒、焦虑、低体温和交感神经刺激等，易使肺血管阻力增加，引起右心室后负荷增加，可导致急性右心失代偿、低血压、冠状动脉灌注不足和心脏骤停[41]。因此术前对肺移植受者进行严格的评估并做好充分的准备能够减少术后PGD的发生[42]。

在术中麻醉管理过程中，与全凭静脉麻醉相比，采用七氟醚麻醉对小鼠肺进行预处理对PGD和急性排斥反应都有保护作用[43]。可能是由于炎症因子的产生减少和抑炎巨噬细胞的诱导增加所致。Martin等[44]对1 200例肺移植受者进行的多中心前瞻性队列研究表明，移植肺再灌注期间，当FiO2＞0.4时，随着FiO2的增加，PGD的发生率升高，可能与高氧诱导的氧化损伤有关。此外，术中潮气量较高和未接受肺保护性通气与受者肺移植术后24～72 h发生3级PGD的风险增加相关。表明肺移植术后根据供肺大小和肺保护性通气策略调整呼吸机参数设置可以降低PGD的发生风险[44]。

3 小 结

PGD是导致肺移植受者术后发生严重并发症和病死率增加的主要原因之一。制定防治PGD的策略是提高手术成功率和受者预后的重要环节。肺移植受者术后发生PGD的危险因素包括供者、受者、手术、麻醉等多方面。在不增加PGD风险的情况下扩大供者库，在供肺保存阶段积极预防PGD，改善受者自身因素，肺移植术中选择合适的循环支持方式、减少输血以及加强麻醉管理等可以有效预防术后PGD。其中，不断改进供肺保存液和EVLP技术很可能在未来预防肺移植术后PGD中发挥重要作用。