父供子单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病

石聪聪　万鼎铭　刘炜　王小稳

【摘要】 目的 探讨父供子的单倍体造血干细胞移植疗效。方法 25例恶性血液病男性患者行父亲为供者的单倍体造血干细胞移植， 观察患者的造血重建时间、移植物抗宿主病（GVHD）的发生率、复发率、2年总生存率及2年无病生存率。结果 ①25例患者均获得完全植入。患者中性粒细胞≥0.5×109/L植入的中位时间为15 d（12～17 d）， 植入血小板≥20×109/L的中位时间为17 d（9～40 d）。②25例中有10例患者发生急性GVHD， 发生率40.0%， 其中2例患者Ⅲ度肠道、肝脏急性GVHD。移植后持续随访100 d， 慢性GVHD的患者7例， 发生率28.0%， 其中广泛型3例。③随访至2014年6月， 父亲供儿子移植组中原发病复发2例（8.0%）。父亲供儿子移植组中16例无病存活， 9例死亡， 移植相关死亡率为28.0%。患者2年总生存率为68.0%， 2年无病生存率为68.0%。结论 父亲为供者的单倍体造血干细胞移植是一种安全、有效的移植方式。

【关键词】 单倍体；造血干细胞移植；供者；父亲

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.12.044

目前， 对于恶性血液系统疾病来说， 造血干细胞移植成为一种有效的治疗手段。由于我国独生子女政策的实施， 部分患者不能获得人类白细胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）全相合同胞作为供者[1-3]。近年来， 亲缘间单倍体造血干细胞移植术的成功建立， 使得HLA不全相合的亲属例如患者的父母、子女、兄弟姐妹均可以成为供者， 从而解决了供者来源困难的局面。本文分析25例在郑州大学第一附属医院造血干细胞移植中心实施父供子单倍体相合造血干细胞移植治疗血液系统疾病的疗效， 总结报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2008年8月～2013年6月期间， 25例接受父供子单倍体造血干细胞移植患者。受者年龄4～36岁， 中位年龄21岁。其中急性髓系白血病（AML）13例， 其中CR2期2例， CR3期1例；急性淋巴细胞白血病（ALL）11例， BCR/ABL基因阳性2例， T淋巴母细胞淋巴瘤性白血病1例。供者年龄28～55岁， 中位年龄40岁。HLA高分辨配型：8个点相合3例， 6个点相合3例， 5个点相合19例。

1. 2 移植方法

1. 2. 1 预处理方案 患者均采用“改良Bu/Cy+ATG”方案[4]， 阿糖胞苷针4 g/（m2·d）， （-9～-10 d）；白消安片4 mg/（kg·d）， （-6～-8 d）；环磷酰胺针1.8 g/（m2·d）， （-4～-5 d）；兔抗人胸腺T细胞免疫球蛋白2.5 mg/（kg·d）， （-2～-5 d）；卡莫司汀250 mg/（m2·d）， （-3 d）。

1. 2. 2 供者干细胞的动员、采集 供者应用重组人粒细胞集落刺激因子150 μg/次， q 12 h， 连续5 d， 血细胞分离机采集外周血造血干细胞。

1. 2. 3 移植物抗宿主病（graft-versus-host disease ， GVHD）的预防[2] 联合采用环孢素A 3 mg/（kg·d）+吗替麦考酚酯15 mg/（kg·d）+短程甲氨蝶呤（15 mg/m2+1 d， 10 mg/m2+3 d、+6 d）。必要时联合甲基泼尼强龙1～4 mg/（kg·d）、他克莫司等药物。

1. 2. 4 其他 应用脂质体前列腺素E1（20 μg/d）联合还原型谷胱甘肽门冬氨酸鸟氨酸预防肝窦阻塞综合征。自移植前14 d开始口服复方磺胺甲噁唑、盐酸小檗碱片、伊曲康唑胶囊进行肠道消毒。

1. 2. 5 植活指标 以持续3 d中性粒细胞≥0.5×109/L， 3 d内不输注血小板， 血小板≥20×109/L， 血型转变、费城染色体的消失、性染色体的转化、微卫星标记转为供者， 作为移植成活标准。

1. 3 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法。

2 结果

2. 1 移植物中细胞成分及植入情况 分析流式细胞仪结果显示， 父供子组患者植入的单个核细胞、CD34+细胞中位数分别为5.3（3.0～11.4）×108/kg、6.4（1.8～12.8）×106/kg。25例患者均獲得完全植入。患者中性粒细胞≥0.5×109/L植入的中位时间为15 d（12～17 d）， 植入血小板≥20×109/L的中位时间为17 d（9～40 d）。

3. 2 移植后GVHD的发生情况 25例中有10例患者发生急性GVHD， 发生率40.0%， 其中2例患者Ⅲ度肠道、肝脏急性GVHD。移植后持续随访100 d， 慢性GVHD的患者7例， 发生率28.0%， 其中广泛型3例。

3. 3 移植后原发病复发情况 患者随访至2014年6月， 父亲供儿子移植组中原发病复发2例（8.0%）， 1例为急性淋巴细胞白血病患者， 1例为急性髓系白血病复发患者， 后给予输注供者干细胞、化疗持续缓解18个月。

3. 4 移植后患者的生存情况 截止至2014年6月， 随访患者中位时间为15个月， 父亲供儿子移植组中16例无病存活， 9例死亡， 5例死于重度感染， 2例为复发后死亡， 2例死于肠道、肝脏移植物抗宿主病， 移植相关死亡率28.0%。患者2年总生存率为68.0%， 2年无病生存率为68.0%。

3 讨论

异基因造血干细胞移植术正越来越多的用来治疗恶性血液系统疾病， HLA全相合供者的缺乏限制了其发展， 这类患者无充足的时间去寻找无关供者， 然而父母与子女存在至少5～10 HLA相合， 使得父母成为可靠的单倍体移植供者[5-7]。

目前在单倍体造血干细胞移植技术方面， 我国率先实施了非体外T细胞去除的移植方案。有研究表明[8， 9]采用的非体外TCD的GIAC方法进行单倍体造血干细胞移植取得了良好的疗效， 并发现GVHD的发生率与HLA位点不合的程度无相关性。这充分表明我们已突破了HLA基因的免疫屏障， 更多的人可能作为移植供者。

部分学者认为， 供者性别因素和父系等位基因对移植存在影响。女性供者有生育史时， 由于反应性对抗H-Y次要组织相容性抗原的存在， 女供男移植过程中GVHD的发生率偏高[10-12]。Randolph等[13]发现， 男供女移植的Ⅲ～Ⅳ急性GVHD发生率升高， 总生存率明显降低；供者与受者性别不同的移植中急性GVHD和慢性GVHD发生率明显升高， 与供受者性别相合移植比较， 两组总生存率有显著差别。周玲等[14]研究18例母供子单倍体造血干细胞移植， 其中16例患者出现急性GVHD， 发生率88.9%， 4例发生移植相关死亡， 占22.2%。本组25例患者中仅10例发生急性GVHD， 发生率40.0%， 移植相关死亡率28.0%， 对比之下， 父供子移植组未出现急性GVHD、移植相关死亡明显增加， 提示父亲可作为造血干细胞移植来源。但考虑本文病例数较少， 且未考虑女性患者孕产次情况， 上述观点有待大样本的多中心研究。

综上所述， 父亲作为供者的单倍体造血干细胞移植是一种可靠、有效的移植方式， 为缺乏HLA全相合的移植患者提供了一种新的治疗方案。

参考文献

[1] 陶媛， 吴秉毅， 杜庆锋， 等. 人类白细胞抗原单倍体相合造血干细胞移植治疗非恶性血液病13例临床研究. 中华内科杂志， 2014， 53（6）：473-476.

[2] 张巧， 刘林， 廖明燕， 等. 配型相合同胞供者与单倍体相合造血干细胞移植治疗恶性血液病的单中心临床研究. 国际输血及血液学杂志， 2016， 39（3）：191-199.

[3] 万鼎铭， 石聪聪， 谢新生， 等. 父母供子女单倍型造血干细胞移植治疗恶性血液病. 中国组织工程研究， 2013， 17（10）：1753-1760.

[4] 万鼎铭， 邵运丽， 秦童， 等. HLA单倍体与全相合异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病. 中国组织工程研究， 2012， 32（16）：6076-6080.

[5] Wang Y， Liu D， Xu L， et al. Superior graft-versus-leukemia effect associated with transplantation of haploidentical compared with HLA-identical sibling donor grafts for high-risk acute leukemia： an historic comparison. Biol Blood Marrow Transplantation， 2011， 17（6）：821-830.

[6] 王萌， 董玉君， 邱志祥， 等. 83例单倍体相合造血干细胞移植治疗恶性血液病的临床疗效及预后分析. 中国实验血液学杂志， 2016， 24（3）：833-839.

[7] 高峰， 常再娟， 冯术青， 等. 亲缘间单倍体造血干细胞移植治疗恶性血液病六例. 白血病：淋巴瘤， 2008（6）：459-460.

[8] Henslee-Downey PJ， Abhyankar SH， Parrish RS， et al. Use of partially mismatched related donors extends access to allogeneic marrow transplant. Blood， 1997， 89（10）：3864-3872.

[9] Lu DP. Conditioning including antithymocyte globulin followed by unmanipulated HLA-mismatched/haploidentical blood and marrow transplantation can achieve comparable outcomes with HLA-identical sibling transplantation. Blood， 2006， 107（8）：3065-3073.

[10] 鄭鹏. 亲缘单倍型造血干细胞移植治疗高危血液系统恶性疾病疗效分析. 华中科技大学， 2014.

[11] 王顺清. HLA单倍体相合造血干细胞移植研究进展. 实用医学杂志， 2016， 32（10）：1553-1555.

[12] 陶媛. HLA单倍体相合造血干细胞移植治疗非恶性血液病的临床初步研究. 南方医科大学， 2014.

[13] Randolph S， Gooley T， Warren E， et al. Female donors contribute to a selective graft-versus-leukemia effect in male recipients of HLAmatched， related hematopoietic stem cell transplants. blood， 2004（103）：347-352.

[14] 周玲， 何广胜， 吴德沛， 等. 母供子非去T细胞性单倍体异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病. 中华内科杂志， 2006， 45（10）：851-853.

[收稿日期：2017-02-10]