干扰素治疗新型冠状病毒肺炎的可行性与安全性分析

★ 吉燕华 高勇 严小军 刘红宁 曾治君（江西中医药大学江西省中医病因生物学重点实验室/中医基础理论分化发展研究中心 南昌 330004）

新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）自发现以来，便迅速引起了各界的关注。截至2020年4月24日23：00，我国累计确诊COVID-19患者84 327例，约占全球确诊总人数的3.0 %；累计死亡人数4 642人，约占全球死亡总人数的2.4 %，死亡率约7.0 %。虽然目前COVID-19疫情在我国得到控制，但周边国家的情况依旧不容乐观，因此研制COVID-19的特效药刻不容缓。利用病毒对干扰素（interferon，IFN）敏感的特性，常使用IFN制剂治疗病毒感染。最近由国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中，提及试用IFN对COVID-19进行抗病毒治疗［1］。一位46岁的女性患者，雾化吸入IFN 1周后，病情明显好转［2］。因此，认为IFN是目前对COVID-19具有治疗潜力的药物。本文从COVID-19的病原体、IFN抗病毒的机制，分析使用IFN治疗COVID-19的可行性及安全性。

1 SARS-CoV-2的特征

COVID-19与严重急性呼吸综合征（SARS）及中东呼吸综合征（MERS）类似，其病原体皆属冠状病毒科。冠状病毒科从遗传上可分为四属：Alpha冠状病毒属（α）、Beta冠状病毒属（β）、Gamma冠状病毒属（γ）、Delta冠状病毒属（δ）［3］。COVID-19的病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）即为冠状病毒科β属，作为新发现的第七种可感染人类的冠状病毒［4］，SARSCoV-2的危害性远超过SARS冠状病毒（SARS-CoV）与MERS冠状病毒（MERS-CoV-2）。Li W D等［5］的研究表明，蝙蝠的遗传多样性，使其成为冠状病毒的天然宿主。由此可推测SARS-CoV-2与SARSCoV、MERS-CoV-2一样皆起源于蝙蝠，而造就SARS-CoV-2的功能及致病性如此特殊的原因，很可能是由于冠状病毒的380个氨基酸发生了替代［4］。

COVID-19感染呈群体性起病，且更容易发生老年男性共病，感染后的典型症状有发热、干咳、乏力等，少数出现全身疼痛、呼吸困难、意识模糊、腹泻等，严重者可引发致命的呼吸系统疾病，如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）［6］。SARS-CoV-2可能与SARS-CoV一样，主要作用于人的淋巴细胞［7］。β属冠状病毒通常使用RT-PCR、rRT-PCR、RTLAMP、Real-time RT-LAMP方法进行特异性诊断［8］。感染早期时，由于CT检查缺乏完全的敏感性，不可单独可靠地完全排除该疾病。为防止延误治疗，有必要时可将CT检查与RT-PCR相结合［7］。

2 IFN治疗COVID-19的可行性与安全性

2.1 IFN的分类IFN是一类具有广谱抗病毒作用的细胞因子，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型干扰素三大类。Ⅰ型干扰素由感染病毒的细胞分泌，分为IFN-α和IFN-β两类。而Ⅱ型干扰素由激活的T细胞分泌［9］，仅有γ-干扰素（IFN-γ）一类。可见能发挥抗病毒作用的主要是Ⅰ型干扰素，而由于IFN-β不稳定且易被破坏［10］，目前IFN-α为主要的抗病毒药物。

2.2 IFN的作用IFN-α临床上被广泛用于乙型肝炎、丙型肝炎的治疗，此外还发现Ⅲ型干扰素（IFN-λ）可以阻断人肝癌细胞（Huh7）中丙型肝炎病毒（HCV）的复制，因此认为IFN-λ可能治疗乙型肝炎病毒（HBV）或HCV感染［11］。除单独使用IFN外，临床上还广泛将IFN与其他药物共同使用，以获得更好的疗效。石冰心等［12］治疗小儿急性上呼吸道感染时，在给患者注射IFN-α的基础上，口服蒲地蓝消炎液（每日3次，每次10 mL），发现联合使用疗效明显优于单独使用IFN-α。IFN甚至可以与蛋白质融合使用并具有强大的作用，Subramanian G M等［13］的研究表明，IFN-α与白蛋白的融合制剂能够有效地预防及治疗生物恐怖主义病毒及SARS-CoV感染。IFN能与多种药物联用增强抗病毒的作用（见表1），但不建议3种及3种以上药物联用。

表1 抗病毒药物与干扰素联用情况

除治疗病毒感染外，IFN还具有抗肿瘤等作用。Sato A等［19］利用小鼠IFN-λ转导小鼠黑色素瘤细胞（B16）及小鼠结肠癌细胞（Colon26），以确定IFN-λ是否具有抗肿瘤作用，结果表明IFN-λ能够明显抑制转移性肿瘤的形成。综上，IFN具备抗病毒、抗肿瘤等作用，而主要用于治疗病毒感染的为IFN-α。目前临床上使用IFN-α进行治疗的方式主要有皮下注射［20］、肌肉注射及雾化吸入［21-22］IFN-α1b或IFN-α2b。

2.3 IFN的抗病毒机制IFN具有广谱抗病毒的作用，却并不能直接杀死病毒，而是通过细胞产生抗病毒蛋白抑制病毒的复制过程［23］。Pott J等［24］通过实验证明IFN-λ抑制轮状病毒复制的效果远高于IFN-α。此外，IFN还可在病毒感染时诱导抗病毒蛋白的表达［25］。Jukka S N等［26］发现IFN-α通过上调TLR的表达或者参与TLR信号转导的转接分子和激酶的表达，可以明显地增强细胞对微生物的敏感性。Megan K L等［27］的研究表明IFN-α可强烈增加T细胞的分化，增强细胞免疫。除了作用于T细胞以外，IFN还可促进B细胞的增殖，增强体液免疫反应［28］。综上可看出，IFN抗病毒机制主要有2种：一种是作用于病毒，如干扰病毒的复制；另一种则是作用于细胞，加强机体的免疫功能。

2.4 IFN治疗COVID-19的可行性分析

2.4.1 理论分析感染COVID-19的患者，SARSCoV-2会引发全身性炎症反应［29］，Lee A J等［30］的研究表明IFN-α可有效缓解炎症损伤。部分患者体内淋巴细胞也会相应减少［31］，而IFN具有促进T细胞、B细胞增殖的作用，可一定程度上改善该症状。此外，SARS-CoV-2还易与细菌引发共同感染［32］，李星汇等［33］将IFN联合抗菌剂使用后发现其还可发挥抗病毒、抗细菌的作用，并且安全性好、复发率低。IFN的介入可有效改善SARS、MERS的症状［14］，且COVID-19与SARS症状高度相似。综上所述，可预测IFN也可有效改善COVID-19的症状。使用IFN进行治疗，前期出现的症状是可预测的，因此治疗早期可试用IFN-α：（1）雾化吸入，每日2次，每次500万 U［22］；（2）皮下注射，每次100～180 μg/d［20］。

2.4.2 临床验证临床上，通常在雾化吸入IFN-α的基础上联合其他药物治疗COVID-19，如洛匹那韦利托那韦、连花清瘟胶囊等。洛匹那韦利托那韦是一种用于治疗艾滋病的抗病毒药物，Jaegyun L等［34］的研究表明，洛匹那韦利托那韦具有治疗COVID-19的潜力。在使用洛匹那韦利托那韦后，病毒载量明显降低，临床症状得到改善。收治于安徽省蚌埠市第五人民医院的60名患者［35］，均接受IFN-α和连花清瘟胶囊联合治疗，后分为两组，对照组以此继续治疗，观察组则以此为基础再联用洛匹那韦利托那韦。结果表明合计有效率为61.67 %，而三药联用有效率高达76.67 %，比对照组多了30 %。该文并未给出IFN联用洛匹那韦利托那韦进行治疗的方案，IFN联用洛匹那韦利托那韦进行治疗的有效率能否高于三药联用的有效率还需后期临床验证。

2.4.3 IFN治疗COVID-19的可行性从理论分析部分可看出，IFN可有效改善COVID-19的典型症状。但实际临床情况往往复杂多变，单用IFN进行治疗并不能发挥很大作用。此时，需要根据不同患者不同症状来选择相应的药物与IFN联合治疗。不建议使用的三药联用虽然有效率高，但其不良反应必定比单用IFN、二药联用的不良反应更多。由于临床上观察样本有限，所得结论可能存在偏差。但从现有的理论基础及临床观察，可认为IFN可用于COVID-19的治疗。

2.5 IFN治疗COVID-19的安全性分析尽管IFN抗病毒作用显著，但临床上依然会产生不少不良反应。Dusheiko G［36］研究发现，使用IFN治疗慢性丙型肝炎前期会出现发烧、头痛、关节痛等副作用，并且治疗期间，粒细胞、红细胞、血小板数会轻微下降。IFN的使用量必须得到严格控制，一次最多500万 U。IFN具有重要的免疫调节特性，使用IFN进行治疗时可发生诱发自身免疫现象，此时IFN极易诱发免疫系统失调或者直接作用于甲状腺细胞，从而引发自身免疫性甲状腺炎［37］。雾化吸入IFN-α相比于其他治疗方式展现出更多的优势，但目前国内并没有IFN-α的雾化剂型，将非雾化剂型用于雾化吸入可能对0～2岁儿童造成安全隐患［38］。可见使用IFN进行治疗，多数患者会出现轻微的不良反应，而少数患者应谨慎使用，尤其是2岁以下儿童。

汇总使用IFN进行治疗的患者137例［39-40］，其中男85例，女52例，3～6岁儿童患者55例。儿童患者中出现不良反应有恶心呕吐（1例）、皮肤瘙痒（1例）、纳差（1例）。其他患者中出现不良反应主要有流感样症候（60例）、白细胞减少（42例）、脱发（18例）、消瘦（6例）。虽然IFN带来的不良反应较多，但不可否认的是使用IFN进行治疗的高有效率。在患者耐受力范围内，可以使用IFN进行治疗。

3 小结与展望

目前，COVID-19患者已遍布各大洲，全球的科学家都在积极探索研制特效药物。本文仅从现有理论基础及临床观察上说明IFN治疗COVID-19的可行性，为后续研究提供参考，进一步的证明还需临床验证。由于IFN治疗会带来副作用且雾化治疗不适宜2岁以下儿童，因此寻找更高效、副作用小的药物或治疗方式仍是后续研究热点。例如IFN联合其他药物进行治疗可增强抗病毒活性或减轻IFN带来的副作用，近期使用中药治疗COVID-19也取得了不错的成果。同时，了解病毒的起源或许可以预防另一场大流行病的出现［41］。病毒从天然宿主扩散至人和动物，很大程度取决于人类活动，因此保持人与自然之间的距离才是最好的预防方法［42］。