静脉注射免疫球蛋白辅助治疗脓毒症研究进展

石安琪 王俊 程绪梅 唐莉歆

脓毒症是一种由感染引起的病理、生理、生化异常的综合征，是由于宿主对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍[1]。脓毒症是非冠状动脉重症监护病房的主要死亡原因，所有医院死亡率可达30%[2]。目前脓毒症的发病率正在增加，但确切的发病率尚不清楚[1]。脓毒症合并器官功能障碍被称为严重脓毒症，可进展为脓毒性休克，使死亡率进一步升高，伴有脓毒性休克的死亡率甚至超过50%[3-4]。对脓毒症及脓毒性休克的早期识别，和包括经验性使用抗生素、维持内环境稳定及血流动力学稳定等治疗，是脓毒症、脓毒性休克的早期治疗基础[5],但这些治疗并不能消除脓毒症和脓毒性休克特有的炎症失衡和免疫调节以及之后长时间免疫抑制[6]。数十年来，严重感染患者是否可以在常规治疗基础上加用静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulins，IVIg)作为辅助治疗，一直存在争议。本文就静脉注射免疫球蛋白辅助治疗脓毒症、脓毒性休克研究进展作一综述。

脓毒症、脓毒性休克的诊断标准

对于感染或疑似感染的严重患者，当脓毒症相关器官衰竭评分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA )≥2分时可考虑诊断脓毒症。临床工作中，常用简单易行的快速脓毒症相关序贯器官衰竭评分(quick Sequential Organ Failure Assessment,qSOFA)初步评估；包括呼吸频率≥22次/分、意识改变、收缩压≤100 mmHg，满足其中至少两项时，则需进一步评估是否存在脏器功能障碍[3,7]。

脓毒性休克是在脓毒症的基础上，出现持续性低血压，在充分容量复苏后仍需血管活性药来维持平均动脉压(MAP)≥65 mm Hg，以及血乳酸水平>2 mmol/L[3]。

静脉注射免疫球蛋白治疗脓毒症、脓毒性休克的免疫基础

脓毒症、脓毒性休克时，患者存在严重免疫功能紊乱，正常人血清IVIg的半衰期约3周，但在脓毒症或严重感染条件下IVIg消耗较多，半衰期较短，血清免疫球蛋白浓度常有降低[8-10]。有多项研究指出，低血浆IgG、IgM和IgA的联合存在与严重脓毒症患者的生存率降低有关[11-12]。而IVIg是由健康献血者的血浆分离产生的，包含了IgG、IgM、IgA等多种免疫球蛋白，因此提供了较多噬菌素和多种特异性抗体，可以结合多种抗原且具有多种结合位点[13-15]。目前研究显示，IVIg治疗脓毒症的机理包括[16-18]：(1)IVIg含有广泛的针对多种微生物抗原的调理和中和抗体；(2)识别和清除病原体及毒素；(3)可抑制炎症上游介质的基因转录，清除和抑制炎症下游介质转录的基因；(4)调节细胞因子的释放及其免疫调节作用；(5)抗免疫细胞凋亡等。其中IgG可抑制活化的人白细胞中促炎细胞因子的产生[19]；IgA对脂多糖刺激的人单核细胞和外周血单核细胞亦具有有效的抗炎作用[20]；IgM还可介导对凋亡细胞的清除，可能减弱脓毒症诱导的免疫功能障碍[18]，并且IgM的毒素中和和细菌凝集作用比IgG更有效[21]，富含IgM的制剂对革兰氏阴性菌的杀灭率亦高于纯IgG制剂[22]。而与全身炎症反应综合征及严重脓毒症患者相比，脓毒性休克患者血清IgM明显降低[23]。

静脉注射免疫球蛋白治疗脓毒症、脓毒性休克的临床应用

IVIg制剂目前分为两大类，一类是标准的IVIg，其中IgG 含量>96%;另一类是富含IgM制剂的免疫球蛋白(intravenous IgM-enriched immunoglobulins，IVIgGM)中含38 g/L IgG、6 g/L IgM、6 g/L IgA，更接近人血浆情况[21]。脓毒症及脓毒性休克时IVIg的应用有一定的理论基础，但患者是否获益及应用时机、剂量和疗程尚存在一定争议。

一、脓毒症、脓毒性休克患者使用静脉注射免疫球蛋白是否获益

自20世纪80年代以来，IVIg常作为严重感染的辅助治疗，但患者是否从中获益一直存在争议，各研究结果有高度异质性。Karl Werdan等人纳入的647例患者的前瞻性多中心双盲研究指出，IVIg的使用虽可缩短患者机械通气时间，但不能降低脓毒症和脓毒症诱导的多器官衰竭的死亡率[24];Yusuke Iizuka等人的研究通过回顾960例脓毒症患者亦指出低剂量的IVIg对脓毒症患者的死亡率无显著影响[25];Ildiko Toth 等人[26]及Jessica Darenberg[27]等人的研究结果亦支持这个观点。但亦有多项研究支持脓毒症、脓毒性休克时IVIg的辅助治疗可降低患者死亡率[28-30]。两项分别纳入246例及纳入381例脓毒症患者的回顾性队列研究均发现，IVIgGM辅助治疗可明显降低死亡率[31]，并且IVIgGM的辅助治疗效果比标准的IVIg效果更好[16, 21, 32]，感染多重耐药菌患者也可获益[33]。上述研究结果差异较大，考虑与研究基线不同，异质性较大相关。目前已有多项荟萃分析结果表明，IVIg治疗可降低成人严重脓毒症或感染性休克患者的死亡率[22,32,34-35]；IVIgGM治疗脓毒症、脓毒症休克的效果显著，甚至可降低成人脓毒症死亡率达34%[16,31,36]。但目前各研究纳入的样本量小，研究质量欠佳等方法学上存在一定问题，结论可信度欠佳。

二、静脉注射免疫球蛋白的应用时机及剂量

早期、高剂量的使用 IVIg可改善预后[32-33]。Berlot等人的研究发现 IVIg的有效性，取决于脓毒症发生与IVIg使用之间的时间间隔，每延迟一天，死亡风险将增加约3%[37]。当IVIg中IgA和IgM含量更多时，对患者预后的改善效果更佳[32]。在脓毒症指南的标准治疗方式基础上，若在脓毒性休克出现后24小时内予以IVIgGM制剂辅助治疗可降低死亡率，相比后接受IVIg治疗的患者，有更好的预后[30-31,37]；脓毒性休克出现后24小时内予以IVIgGM辅助治疗死亡率可降低21.1%[36]。

研究发现低剂量的IVIg对脓毒症患者的死亡率可能无明显影响，需要大剂量的IVIg才能达到抗炎效果[25,34]。最近的一项的荟萃分析通过比较不同给药总剂量对于脓毒症的疗效，亦发现高剂量IVIg比低剂量IVIg有效，在一定范围内存在剂量效应关系；该研究发现总剂量1.5～2 g/kg可能是治疗脓毒症最有效的方法；0.45～0.5 g/kg不能降低患者死亡率[34]。并且在总剂量不变的情况下，单次给药的治疗效果似乎较分次给药的治疗效果更佳[8]。

关于脓毒症患者的IVIg疗程尚无定论，Ilaria Cavazzuti等人指出早期给予VIgGM辅助治疗3天，患者30天死亡的绝对风险将降低约20%[36]。而Cécile Aubron等人认为IVIg可能至少5天的疗程才可改善预后[32]。但上述研究IVIg的给药方式及剂型有一定临床差异，且样本量较小，这些差异可能对临床结局有一定影响。

当然早期给予适当的抗生素治疗和生命支持措施是提高脓毒症患者生存率的重要因素，IVIg需与足够的抗生素联合使用时，才可提高患者存活率[5,38]。

小 结

早期、大剂量的IVIg辅助治疗脓毒症可能获益，目前尚无大样本多中心的随机对照研究证实免疫球蛋白在辅助治疗脓毒症有明显获益，需要多中心、大样本、高质量的研究进一步证实。