支气管扩张症表型的研究进展

高丽 庞敏

支气管扩张症指感染、理化、免疫或遗传等原因引起支气管壁肌肉和弹力支撑组织破坏所导致一支或多支直径大于2mm的近端支气管不可逆扩张，被认为是最常见的气道损伤导致的结局。其主要临床表现为慢性咳嗽，咳大量脓痰和(或)反复咯血，严重影响肺功能，最终导致患者较低的生活质量。2013年美国成人支气管扩张症患病率为139/10万人[1]。由于我国对支气管扩张症这一疾病缺乏重视，目前尚无该疾病的流行病学资料。据估计，在40岁及40岁以上的人群，经医生诊断的支气管扩张症总体患病率为1.2%，并随着人口老龄化患病率呈上升趋势[2]。由于未诊断的人数是未知的，实际患病率要超过1.2%[3]，使其成为一个严重且日益增长的经济健康负担。胸部高分辨率CT(HRCT)是诊断支气管扩张症的主要手段[4]。

支气管扩张症的异质性表现为多种病因，如感染后、特发性、慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease、COPD)、支气管哮喘、先天性、免疫缺陷，自身免疫性疾病、肿瘤等和广泛的临床表现，范围可从一个肺叶的局灶性病变到累及所有肺叶的双肺弥漫性病变，从气道细微的扩张到囊性改变。

临床表型

表型是指生物体可观察到的特征，是基因和环境因素相互作用的结果，也是将生物体分类的依据。不同的研究试图根据病因、微生物学或其他条件将支气管扩张症患者进行分类，以达到精准治疗、改善预后。

一、病因与表型

Buscot[5]等人从病因的角度将311例支气管扩张症患者主要分为以下3种表型：感染后支气管扩张症(50%)、非感染后支气管扩张症(39%)和特发性支气管扩张症(11%)。感染后支气管扩张症主要与肺结核(55%)有关。在非感染后支气管扩张症的人群中，COPD是最常见的病因(33%)，其次是先天性支气管扩张(17%)。COPD相关支气管扩张症主要发生在男性(男/女=2.22)，并与吸烟显著相关，该组患者年龄最大，诊断时FEV1最低，痰中微生物以铜绿假单胞菌最多见(65%)。先天性支气管扩张症患者诊断时年龄最小，吸烟率最低(13%)，93%患者可以从其痰液中检测到潜在的微生物，其中57%的患者检测到了铜绿假单胞菌。特发性支气管扩张症患者中，女性占绝大多数(男/女=0.23)，仅15%患者有吸烟史，诊断时FEV1最高，铜绿假单胞菌感染率较低(30%)。该研究从所有病因中发现了特发性、先天性和COPD相关性支扩3种特定表型。由于铜绿假单胞菌的高患病率和发病率，特别是在COPD患者中，对于该病原菌的根除和背景治疗是有意义的。

Anwar[6]等人调查了英国189名支气管扩张症患者，确诊病因的病例占57%。主要分为以下3种表型：感染后支气管扩张症(24%)、非感染性支气管扩张症(33%)和特发性支气管扩张症(43%)。感染后支扩患者出现症状时年龄比特发性支扩患者小，铜绿假单胞菌阳性患者出现症状时年龄较其他患者小。Anwar等人认为变应性支气管肺曲霉病和总免疫球蛋白缺乏症患者应该接受特殊治疗，除此之外其他病因的常规筛查是不必要的。

以上都是西方国家的人群特征，中国大陆支气管扩张症的病因谱与西方国家的比较尚不清楚。Guan WJ[7]等人调查了中国南方广州地区148名稳定期支气管扩张症患者，是中国大陆首次记录支气管扩张症病因的研究。特发性支气管扩张症、感染后支气管扩张症和免疫缺陷是最常见的病因。已知病因中，感染后占27.0% ，其中麻疹(9.5%)和结核(10.8%)最常见，其次是免疫缺陷(8.8%)和哮喘(5.4%)。其他已知病因占8.8%。特发性支气管扩张症与已知病因患者之间的临床特征差异不显著。该研究认为，支气管扩张症的病因谱没有表现出明显的种族或地理差异。

支气管扩张合并COPD已经被公认为一种较为严重的COPD临床表型。调查显示4%～72%的中重度COPD患者合并支气管扩张症[8]。支气管扩张症合并COPD这一表型具有其特殊的临床特征，如痰量多，细菌感染包括铜绿假单胞菌感染风险、全身及局部炎症指标更高，急性加重发作更频繁，营养状态差，气流受限更严重[9-10]。这类患者需要按照相应指南的建议对两种情况进行联合治疗。有学者提出用力呼气流量容积环下的面积，较传统的肺活量测定参数和胸部CT更适合支扩合并COPD患者肺气肿的评估，在随访中指导治疗[11]。

目前支气管扩张症的治疗主要集中在清除痰液和合理应用抗生素方面，系统的病因检查可以降低特发性支扩的比例，同时针对特殊病因如变应性支气管肺曲霉病进一步完善对患者的管理。

二、微生物学与表型

1 铜绿假单胞菌感染

铜绿假单胞菌是从支气管扩张症患者的痰中分离出的最常见病原体之一[3]。一项Meta分析发现铜绿假单胞菌对支气管扩张症患者炎症反应、肺功能、入院、急性加重、病死率和生活质量都有不良影响[12]。Martinez-García[13]也证实铜绿假单胞菌感染患者肺功能下降速度更快。目前，支气管扩张症各国指南推荐根除铜绿假单胞菌的治疗主要是针对囊性纤维化所致支气管扩张症，这项研究对于非囊性纤维化所致支气管扩张症根除铜绿假单胞菌治疗提供了循证医学证据。且已有研究表明很大比例的患者能够根除铜绿假单胞菌，根除铜绿假单胞菌可以降低急性加重的频率，由此改善患者的呼吸道症状和预后[14]。吸入性抗生素由于局部血药浓度高，对肝肾功能影响小，不良反应少，用药方便等优点近年来被推荐用于支扩治疗。研究发现，通过吸入性抗生素根除铜绿假单胞菌虽然不能明显改善患者的肺功能和生活质量，但是可以延长至首次急性加重时间，减少急性加重频率及痰中的细菌负荷，并具有良好的耐受性[15]。有学者对支扩患者感染铜绿假单胞菌的相关危险因素进行了调查，发现女性、患病时间长、既往相关病史、吸烟史、支气管扩张影像学类型、CT评分高、PaCO2高、近3个月使用广谱抗生素、近1个月口服糖皮质激素、平均住院天数长、过去1年急性加重史及急性加重次数，住院次数，均为其危险因素[16]。鉴于铜绿假单胞菌对患者各方面影响重大，筛查其高危因素显得尤其重要。铜绿假单胞菌作为该疾病严重程度和预后的一个重要危险因素，已经被包括到各个评分系统来评估支气管扩张症的严重性，如支气管扩张症严重程度指数(BSI)，FACED/E-FACED评分。国内外铜绿假单胞菌患病率(30%)vs(10%～30%)，这种差异可能与抗生素在中国的广泛应用、耐多药铜绿假单胞菌的日益流行、种族、气象以及支气管扩张症的严重程度有关[7]。

2 非结核分枝杆菌，真菌和病毒感染

非结核分枝杆菌，真菌和病毒在支气管扩张症的作用机制研究较少。Schweitzer[17]等人发现非结核分枝杆菌中以鸟分枝杆菌感染最多。老年女性和低体重指数的支扩症患者是非结核分枝杆菌感染的高危人群。郑艳[18]等人的发现与Schweitzer一致，非结核分枝杆菌感染型支扩以右肺中叶支气管最好发。国外研究发现，非结核分枝杆菌感染的支扩症患者可能有其特殊的免疫表型，表现为脂肪因子和相关细胞因子的失衡，具体机制需要进一步探索[19]。支气管扩张症患者呼吸道分离出的真菌菌落以假死酵母菌和曲霉菌最多见[20]。

研究结果显示，支扩患者检测到最常见的病毒有冠状病毒，鼻病毒，流感病毒。急性加重期病毒检出率高于稳定期患者，中重度支扩症患者病毒检出率明显高于轻度患者[21]，这表明病毒参与了支扩急性加重，但作用机制尚不清楚。病毒和细菌混合感染时患者体内炎症反应较单纯病毒感染时更严重[21]，因此需要关注急性加重期患者的双重感染问题。

由于不同微生物的易感人群及其所致患者的临床特征有所差异，检出微生物类别，对于合理抗生素靶向治疗至关重要。

三、频繁加重与表型

Chalmers[22]等人观察了来自欧洲和以色列的10个临床中心的支气管扩张症患者，并进行长达5年的随访。根据基线发作频率(每年0，1，2，3或3次以上)对患者进行分类。发现频繁发作的患者，特别是每年3次或3次以上加重的患者，生活质量较差，住院频率更高且在5年内死亡率增加。既往加重史是未来加重的最强预测因子。未来急性加重的其他独立预测因素有流感嗜血杆菌和铜绿假单胞菌感染，FEV1，影像学严重程度以及合并COPD。急性加重作为支扩自然病程中的一个重要事件，减少急性加重是治疗的目标之一。在临床实践中，针对这一表型患者应适当性的采取预防措施如预防性使用抗生素，肺康复等，以降低发作频率。

聚类分析在支气管扩张症表型分类中的应用

聚类分析是一种简单的统计方法，将研究对象按照其内在规律进行合理的分类，可被用于表型分析。一些学者运用聚类的方法来识别支气管扩张症的新表型。Martínez-García[23]等人将468例支气管扩张症患者分为：表型1(年轻/轻度)：特征为体重正常，病情轻，病因是遗传和/或免疫缺陷或特发性支气管扩张的年轻女性；表型2(老年/轻度)：特征为超重，病情轻，病因是特发性和感染后支气管扩张的老年女性；表型3(老年人/重度/恶化)：特征为病情重，铜绿假单胞菌感染率高，频繁恶化，COPD相关的老年男性；表型4(老年人/重度/非恶化)：特征为病情重，但加重恶化次数少。表型1和表型2患者死亡率相似(分别为3.9%和7.6%)，表型3和表型4患者具有类似的高死亡率(分别为37%和40.9%)，其中表型2患者主要死于呼吸系统原因。

Aliberti[24]等人将1145名支气管扩张症患者分为4种临床表型：(1)铜绿假单胞菌定植型(16%)；(2)其他细菌定植型(24%)；(3)慢性咳痰型(33%)；(4)干性支气管扩张症型(27%)。铜绿假单胞菌定植型患者表现出影像学最差和炎症反应最重，肺功能最差，急症加重及住院次数最多，生活质量最低。干性支气管扩张症型患者病情最轻，其他细菌定植型和慢性咳痰型居中。这一发现强调了对支气管扩张症患者痰液监测的重要性，也为根除铜绿假单胞菌或长期抑制该菌治疗的安全性和有效性提供了证据。

Guan[25]等人对我国148例支气管扩张症患者也进行了聚类分析。表型1主要是轻度和特发性的年轻支气管扩张症患者；表型2主要是感染后支气管扩张症患者，该组患者症状持续时间最长，疾病严重程度较高，肺功能较差，常有铜绿假单胞菌定植(59.1%)；表型3主要为特发性的、症状持续时间短的老年患者；表型4患者年龄最大，疾病严重程度居中。研究显示，表型2和3的患者比表型1和4的患者急性加重的风险大，因此需要深入的随访，以改变未来的治疗模式，规范指导日常用药，较少急性发作，改善呼吸道症状及生活质量，减少医疗相关支出及医疗公共资源的浪费，一旦出现急性加重的症状及时给予指导就医。

聚类分析避免了分类的主观因素影响，通过对具有相似的临床特征或预后的患者进行分析，有助于识别临床表型，从而有助于在未来的随机对照试验中进行有针对的治疗和干预试验，以此来改变该疾病的自然病程。

评估支气管扩张症严重程度工具的研究进展

支气管扩张症是一种多层面的疾病，因此其严重程度或预后无法用单一变量精确定义。最近发表的一些多维评分结合了临床特征、肺功能、微生物学和影像学变量，更能全面评估支气管扩张症的预后和严重程度。以下介绍3个多维评分。Chalmers[26]等人介绍了支气管扩张症严重程度指数(BSI)，包括年龄，BMI，FEV1%pred，过去两年因病情恶化住院次数，过去一年急性加重次数，细菌定植，HRCT评分(用改良的Reiff评分来评估支气管扩张的影像学严重程度)，mMRC(改良医学研究委员会呼吸困难评分)。Martínez-García[27]等人建立了FACED评分，F：FEV1%pred；A：年龄；C：铜绿假单胞菌定植；E：影像学表现；D：呼吸困难(mMRC)。BSI较FACED评分复杂些，但其除了预测病死率，还能反映未来住院及急性加重风险。E-FACED评分在FACED的基础上增加了1个变量：E(恶化)，显著提高了预测未来每年的病情恶化[28]，该评分尤其针对频繁加重表型患者。Martinez-Garcia[29]等人提出“控制面板”的概念，包括了该疾病的其他重要方面：严重性、活动性和对患者的影响三大板块。严重性是指功能损害以及对靶器官的影响，包括FEV1，HRCT评分，病因和共病，可以用查而森指数或共病指数来量化。活动性与感染(生物标记物水平)、痰的性状(Murray量表评价痰：粘液性/粘液化脓性/化脓性)、恶化的次数及严重程度，BMI有关。影响是指患者对疾病严重程度和活动性的认识，主要通过患者的症状(咳痰)和一些问卷、量表完成，如QoL问卷，焦虑抑郁量表，mMRC量表。良好的评分工具有利于患者的分层管理，未来是否将病因学评估，合并症及生活质量问卷纳入评分系统，还值得广大学者进一步研究。

总 结

支气管扩张症作为一种患病率高的复杂性、异质性疾病，应该引起我们的广泛注意。目前临床表型的研究为实现个体化治疗提供了循证医学证据。聚类分析作为一种统计学方法，其更多的临床意义尚需要学者们继续发现。是否还存在新的临床表型，这也是未来科研工作探索的重点之一。我们应着重开展多中心研究，完善流行病学资料，总结出更符合我国人口的疾病特征和诊治方案。