ICIs在治疗NSCLC中的研究进展

周广华 综述 林琳 审校

据《2012全球癌症统计》[1]信息公布，全球肺癌发病率和病死率分别是13%和20%，均居癌症病例首位，其中约80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。由于大多数NSCLC患者被发现时已失去手术指征，化疗成为其唯一选择，故中位总生存率(median overall survival，mOS)仅为1年左右[2]。研究显示，近年来兴起的靶向治疗可延长相关驱动基因(如EGFR、ALK、BRAF等)表达阳性的NSCLC患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)，但不可避免的会产生继发性耐药[3]。因此，寻求其他有效的NSCLC治疗策略显得尤为重要。

免疫治疗是指通过主动刺激来提高宿主免疫反应，增强机体抗肿瘤免疫应答，促进肿瘤细胞凋亡。对于驱动基因表达阳性的NSCLC患者，靶向药物常是其一线首选，而对于表达阴性或化疗后进展的患者，免疫治疗具有相当不错的疗效。与化疗和靶向治疗相比，免疫治疗带来最大的优势是能够获得持久应答，长期生存获益。在NSCLC的免疫治疗研究中，目前进展最快的是免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)。免疫检查点包括细胞毒T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)、程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)和程序性死亡受体1配体(programmed death 1 ligand，PD-L1)，肿瘤细胞可以通过激活这些分子的信号通路，抑制T细胞活性，从而产生免疫逃逸。ICIs通过解除T细胞抑制状态，使其正常活化，进而对肿瘤细胞产生杀伤作用。目前世界范围内进入临床研究的ICIs包括抗CTLA-4单克隆抗体、抗PD-1单克隆抗体和抗PD-L1单克隆抗体。本文就近年来ICIs在NSCLC中的临床研究进展作一综述。

单药治疗

一、抗CTLA-4单克隆抗体

CTLA-4是一种表达于T细胞上的白细胞分化抗原，与配体B7-1/B7-2分子蛋白结合可调节T细胞活化幅度，包括下调Th细胞活性，增强Treg细胞免疫抑制活性，而抗CTLA-4单克隆抗体可通过解除T细胞活化抑制信号，恢复T细胞的活化和增殖，增强抗肿瘤免疫应答[4]。

Ipilimumab是一种抗CTLA-4的单克隆IgG1抗体，已于2011年被美国食品与药品监管局(FDA)批准用于治疗转移性黑色素瘤。在一项针对未经化疗的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者的研究[5]中，将204例患者随机等分为三组，依次为Ipilimumab联合紫杉醇(Paclitaxel)和卡铂(Carboplatin)治疗4周期后改为安慰剂联合Paclitaxel和Carboplatin治疗2周期组(顺序组)、安慰剂联合Paclitaxel和Carboplatin治疗2周期后改为Ipilimumab联合Paclitaxel和Carboplatin治疗4周期组(倒序组)、安慰剂联合Paclitaxel和Carboplatin治疗6周期(对照组)，结果显示：倒序组与对照组的PFS分别为5.7个月和4.6个月，mOS分别为12.2个月和8.3个月，可见倒序组疗效较好，而比较顺序组与对照组发现差异不明显，PFS和mOS分别为4.1和9.7个月。此外，Hidehito等[6]对日本地区进展期NSCLC患者进行研究后认为，联合Paclitaxel和Carboplatin的Ipilimumab推荐剂量为10 mg/kg。

Ipilimumab是较早开展针对NSCLC的一种单抗药物，通常与其他药物联合治疗NSCLC，推荐剂量10 mg/kg，相关联合治疗临床试验已在下文阐述。而另一种抗CTLA-4单克隆抗体Tremelimumab主要用于治疗其他实体肿瘤(如恶性尿路上皮瘤等)。

二、抗PD-1单克隆抗体

PD-1蛋白由PDCD1基因编码，广泛表达于T细胞、B细胞和NK细胞等，与其配体PD-L1和PD-L2结合可负性调节机体免疫应答[7]。有研究表明，PD-1过度表达与CD8+T细胞功能障碍和免疫应答受损有关，在NSCLC患者中，T细胞活性因其表面PD-1异常表达而受到过度抑制，从而导致癌细胞发生免疫逃逸[8]。

Nivolumab是一种抗PD-1的单克隆IgG4抗体，FDA于2015年批准Nivolumab用于经化疗后复发的进展期NSCLC患者。基于Checkmate-017、Checkmate-057和Checkmate-078等三项临床试验的研究结果，Nivolumab在晚期NSCLC二线治疗的地位已得到公认，并被作为美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐。Brahmer等[9]对Nivolumab和Docetaxel(多西紫杉醇)进行了一项对比研究，将272例经化疗后复发的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者随机分两组，分别给予Nivolumab(3 mg/kg，每2周1次)和Docetaxel(75mg/m2，每3周1次)进行治疗，结果显示：Nivolumab和Docetaxel组的mOS分别为9.2个月和6.0个月，且Nivolumab组死亡率比Docetaxel组低41%左右，不良反应发生率也远低于Docetaxel组。

在编号为CheckMate-568的研究中，Ready等[10]评估了Nivolumab联合Ipilimumab一线治疗疗效与PD-L1表达和肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden，TMB)的关系，对288例未经治疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者给予Nivolumab(3 mg/kg，每2周1次)联合Ipilimumab(10 mg/kg，每6周1次)治疗，在288例表达PD-L1和120例可测TMB的患者中分别有252例和98例可供评价，结果显示：PD-L1表达1%、>1%和<1%的患者客观反应率(objective response rate，ORR)分别为30%、41%和15%，且ORR随着TMB的升高而增加，这提示Nivolumab联合Ipilimumab作为晚期NSCLC患者的一线治疗是有效和可耐受的。

Pembrolizumab(MK-3475)是另一种高选择性的抗PD-1单克隆IgG4抗体，于2016年10月获得FDA批准用于未经治疗的具有较高PD-L1表达的转移性NSCLC患者。

Garon等[11]评估了Pembrolizumab抑制PD-1对晚期NSCLC患者的有效性和安全性，结果发现Pembrolizumab具有可接受的副作用，在晚期NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性，且PD-L1表达≥50%与Pembrolizumab疗效的提高相关。Chatterjee等[12]也研究发现Pembrolizumab在2 mg/kg至10 mg/kg剂量之间的有效性和安全性并没有不同。

Herbst等[13]随机将1034例PD-L1表达≥1%的进展期NSCLC患者分为三组，分别给予Pembrolizumab 2 mg/kg(A组，345例)、10 mg/kg(B组，346例)和Docetaxel 75mg/m2(C组，343例)进行每3周1次的治疗，分别比较了在全部病例和PD-L1表达≥50%的442病例(其中A组139例，B组151例，C组152例)中三组的相关指标，结果显示：在全部病例中，三组mOS分别是10.4个月、12.7个月和8.5个月，ORR分别是18%、18.5%和9.3%；在PD-L1表达≥50%的病例中，三组mOS分别是14.9个月、17.3个月和8.2个月，ORR分别是30.2%、29.1%和7.9%。可见，无论剂量如何，Pembrolizumab的疗效都显著优于Docetaxel，在PD-L1表达≥50%时Pembrolizumab表现出更好的疗效，且与剂量基本无关。

Reck等[14]比较了Pembrolizumab与一线化疗在未经治疗的PD-L1表达≥50%的进展期NSCLC患者中的疗效差异，将305例符合入组标准的患者随机分为两组(Pembrolizumab治疗组154例，一线化疗组151例)，分别给予Pembrolizumab 200 mg/kg，每3周1次与Pemetrexed和Carboplatin/Cisplatin(顺铂)标准化疗方案治疗，结果显示：两组的mPFS分别是10.3个月和6.0个月，ORR分别是44.8%和27.8%，表现出了 Pembrolizumab的优越疗效。美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)公布的Keynote-042[15]研究结果也证实Pembrolizumab单药一线治疗PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者的临床疗效。

上述临床研究结果显示，Nivolumab的安全性显著优于传统化疗药物，推荐剂量为3 mg/kg；Pembrolizumab一线或二线治疗NSCLC效果明显优于既往化疗方案，在PD-L1高表达患者中疗效更佳，且其疗效表现为非剂量依赖性。此外，这两种药物各自联合Ipilimumab治疗化疗后进展的NSCLC均显示出了较单一化疗更好的疗效和安全性。这可能与化疗在杀死免疫抑制性细胞时，间接促进肿瘤细胞释放免疫原性物质，增强肿瘤抗原的提呈数量，从而增强T细胞的免疫应答有关[16]。因此，ICIs联合化疗或可成为NSCLC患者的一线治疗方案。

三、抗PD-L1单克隆抗体

PD-L1是PD-1的主要配体，它通过与PD-1和B7-1(CD80)受体的相互作用而负调控免疫应答。抗PD-L1单抗作用于PD-L1与PD-1、B7-1的结合位点，解除T细胞活性受抑状态，增强抗肿瘤免疫应答。目前，针对NSCLC的抗PD-L1单抗主要包括BMS-936559、Atezolizumab(MPDL3280A)、Durvalumab(MEDI4736)和Avelumab。

BMS-936559[17]是针对NSCLC开展的第一个进行临床研究的抗PD-L1单抗，结果却并不乐观，ORR仅为10%，31%的患者在6个月无肿瘤进展，目前已不进行临床研究。

Atezolizumab(MPDL3280A)是一种人源化抗PD-L1单克隆IgG1抗体，于2015年2月被FDA批准用于标准化疗后出现进展的NSCLC患者。2015年ASCO公布对88例NSCLC患者的临床试验结果，ORR为23%，mOS为16个月，1年生存率为63%，且在PD-L1表达较高的患者中发现了较好的结果[18]。在两项‖期临床试验中，Peters等[19]659例PD-L1表达阳性的NSCLC患者按化疗次数分为三组(A组：未化疗，139例；B组：化疗一次，268例；C组：化疗≥2次，252例)，均给予Atezolizumab 1200 mg/kg，每3周1次治疗，结果发现：三组ORR分别是19%、17%和17%，mOS分别是23.5个月、15.5个月和13.2个月，三组均未见明显不良反应，这显示出了Atezolizumab良好的一线治疗前景。Fehrenbacher等[20]将287例PD-L1表达阳性、经化疗后进展的NSCLC患者随机分为Atezolizumab治疗组(144例)和Docetaxel治疗组(143例)，分别给予Atezolizumab 1200 mg/kg和Docetaxel 75 mg/m2,、每3周1次进行治疗，结果显示：两组的mOS分别是12.6个月和9.7个月，且总生存率的提高与PD-L1表达的增高有关，这提示PD-L1表达或可作为Atezolizumab疗效的预测因子。在一项Ⅲ期临床试验(OAK)中，Rittmeyer等[21]将850例经化疗后进展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者随机1:1分为Atezolizumab治疗组和Docetaxel治疗组，分别给予Atezolizumab 1200 mg/kg和Docetaxel 75mg/m2,、每3周1次进行治疗，结果显示：两组中PD-L1表达阳性的患者mOS分别是13.8个月和9.6个月，且在PD-L1表达阴性的患者中，Atezolizumab仍表现出比Docetaxel更好的疗效(mOS为12.6个月)，且均表现出良好的安全性。在最新的后续OAK临床试验[22]中也得出了相似的结论，再次肯定了Atezolizumab的一线和二线治疗有效性和安全性。

Durvalumab(MEDI4736)也是一种高亲和力抗PD-L1单克隆IgG1抗体，它不影响PD-1和PD-L2之间的相互作用，这可能避免与之相关的免疫毒性，已于2018年2月被FDA批准用于治疗化疗后无进展的局部晚期NSCLC患者。Antonia等[23]对304例(79%先前接受过化疗)ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者给予Durvalumab 10 mg/kg，每2周1次进行治疗，直至病情出现进展或严重毒性反应，在PD-L1表达≥25%和PD-L1表达<25%的患者中ORR分别是21.8%和6.4%，mOS分别是16.4个月和7.6个月，PFS分别是2.6个月和1.4个月，毒性反应发生率和严重程度均较低，这肯定了Durvalumab在单药治疗PD-L1表达≥25%的晚期NSCLC患者中有效性和安全性。一项临床试验评估了Durvalumab作为三线或更晚期单药治疗转移性ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的疗效，Marina等[24]将444例已经至少2次治疗后的进展期NSCLC患者分为三组(A组：111例，EGFR/ALK表达阳性；B组：265例，EGFR/ALK表达阴性；C组：68例，EGFR/ALK表达阴性且PD-L1表达≥90%；A、B组中均有PD-L1表达<25%或≥25%)，均给予Durvalumab 10 mg/kg，每2周1次进行治疗，结果显示：在A、B组中，PD-L1表达≥25%的患者比PD-L1表达<25%的患者表现出更高的mPFS(median progression-free survival，mPFS)(A组：2.2个月vs1.9个月；B组：3.3个月vs1.9个月)，C组的1年生存率最高(A：B：C为40.0%：47.7%：50.8%)，这肯定了Durvalumab作为三线或更晚期单药治疗转移性ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的疗效。

Avelumab是一种新型抗PD-L1单克隆IgG1抗体，目前尚处于临床试验阶段。Gulley等[25]评估了Avelumab对化疗后出现进展或复发的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中的疗效，对184例患者给予Avelumab 10 mg/kg，每2周1次进行治疗，直至出现不可耐受毒性反应，结果显示：有22例得到了有效的药物控制，仅16例出现严重毒性反应，这提示Avelumab在进展性或治疗耐药的NSCLC患者中表现出可接受的安全性和抗肿瘤活性，为进一步研究Avelumab提供了试验依据。Barlesi等[26]评估了Avelumab和Docetaxel对化疗后出现进展或复发的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者中的有效性和安全性，将792例患者1 ∶1随机分为Avelumab组(264例PD-L1阳性)和Docetaxel组(265例PD-L1阳性)，在PD-L1阳性的患者中，两组的mOS分别是11.4个月和10.3个月，未见明显差异性，但在安全性方面，两组的严重不良反应发生率分别是9%和21%，这肯定了Avelumab的良好安全性，但同时也透露出PD-L1或不能作为Avelumab的疗效预测因子。其他与Avelumab相关的后续试验仍在不断开展中，这或可为NSCLC患者增加一种治疗方案。

抗PD-L1单克隆体是一种较为新兴的ICIs，其中Atezolizumab已在一线和二线治疗中显示出了很好的疗效，其疗效同样显示出对PD-L1高表达的依赖性，是最有一线应用前景的药物；Durvalumab也在三线或更晚期治疗上具有显著的临床价值，而Avelumab作为一种新型药物也显现出了良好的安全性和抗肿瘤疗效。

联合用药

一、免疫联合化疗

Langer等[27]在一项‖期试验中比较了Pembrolizumab联合不同化疗方案对NSCLC患者的疗效，74例患者(51例PD-L1表达≥1%，17例PD-L1表达≥50%)被随机分为三组(A组25例，B组25例，C组24例)，分别每3周1次给予A组Pembrolizumab 2 mg/kg联合Carboplatin、Paclitaxel 200 mg/m2；B组Pembrolizumab 2 mg/kg联合Carboplatin、Paclitaxel 200mg/m2、Bevacizumab (贝伐珠单抗，抗血管内皮生长因子单抗)15 mg/kg；C组Pembrolizumab 2 mg/kg联合Carboplatin、Pemetrexed (培美曲塞，抗叶酸制剂)500mg/ m2。在PD-L1表达≥50%的病例中ORR为70%(其中A组56%、B组50%、C组75%)，在PD-L1表达≥1%的病例中ORR为57%(其中A组53%、B组50%、C组69%)，而PD-L1表达<1%的病例ORR为54%(其中A组44%、B组40%、C组75%)，疗效未见明显PD-L1表达依赖性。依据此试验结果，FDA已于2017年5月批准Pembrolizumab联合Carboplatin、Pemetrexed用于一线治疗晚期NSCLC患者(无EGFR/ALK突变)，标志着晚期NSCLC治疗模式进入了新阶段(免疫联合化疗)。Gandhi等[28]又进行了一项Ⅲ期试验，将616例晚期NSCLC患者(无EGFR/ALK突变)随机分为两组，在Carboplatin、Pemetrexed一线化疗的基础上，分别给予Pembrolizumab 2 mg/kg或安慰剂联合治疗，结果发现：PFS在Pembrolizumab组为8.8个月，而安慰剂组仅为4.9个月，且大大降低了严重不良反应发生率，但疗效依旧未见明显PD-L1表达依赖性。值得肯定的是，两期试验均表明Pembrolizumab联合化疗明显优于一线化疗。

2019年NCCN指南推荐Pembrolizumab单药或联合Carboplatin、Pemetrexed治疗PD-L1≥50%的NSCCL患者，且优先选择Pembrolizumab单药。但ORR在Ⅲ期试验[28]Pembrolizumab联合化疗为61.4%，显著高于Ⅱ期试验[27]Pembrolizumab单药44.8%，OS在两期试验中无明显差异，故Pembrolizumab联合化疗是否优于Pembrolizumab单药仍需更多临床数据证实。

在PD-L1单抗中，Rivero等[29]在一项Ⅲ期试验中，比较了Atezolizumab联合Carboplatin、Pemetrexed与单一化疗在晚期NSCLC患者中的疗效差异，结果发现： PFS显著优于单一化疗(7.6个月vs 5.2个月)，OS也具有明显优势(18.1个月vs 13.6个月)。与此同时，研究者发现与PD-1单抗不同的试验结果，Atezolizumab联合化疗表现出PD-L1表达依赖性，即PD-L1低表达的患者表现出与单一化疗无差异的试验结果，而PD-L1≥50%的疗效明显优于单一化疗。这些试验结果表明，PD-1和PD-L1单抗的适宜人群有所不同，仍有待发现新型生物标志物。

二、双免疫联合治疗

在一项Ⅲ期试验[30]中，Hellmann等比较Nivolumab(3 mg/kg，每2周1次)联合Ipilimumab(1 mg/kg，每6周1次)与一线化疗在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，将2220例患者随机分为两组，结果发现：Nivolumab联合Ipilimumab显著优于一线化疗，mPFS分别为7.2个月和5.5个月，ORR分别为45.3%和26.9%，且未见PD-L1表达依赖性。Gubens等[31]评估了Pembrolizumab联合Ipilimumab二线治疗进展期NSCLC患者的疗效，对44例符合入组标准的患者给予Pembrolizumab(2 mg/kg)联合Ipilimumab(1 mg/kg)治疗，结果显示：ORR为30%，mOS为10.9个月，均较以往标准二线治疗更好，这提示Pembrolizumab联合Ipilimumab对复发患者仍具有抗肿瘤活性。而在另一项失败的Ⅲ期试验中，Durvalumab联合Tremelimumab未见优于Durvalumab单药或一线化疗的疗效，这表明双免疫联合治疗应用临床具有一定局限性。

总结与展望

在精准治疗时代，针对肿瘤的靶向治疗与免疫治疗成为除传统放化疗之外的有力武器，免疫治疗更是近年来肺癌治疗研究领域令人瞩目的焦点，不断更新肺癌治疗的策略和理念。然而，许多问题仍然没有解决，目前所使用的各种ICIs所显现出的疗效在不同人群中仍然存在较大差异，抗PD-L1单抗具有明显的PD-L1表达依赖性，而抗PD-1单抗却未寻找到合适的生物标志物，因此寻找新型生物标志物，以选择更有可能对ICIs作出反应的患者及最佳治疗方式，是今后研究的重点。在联合治疗方面，多项临床试验数据已表明免疫联合化疗明显优于单一化疗方案，但是否优于免疫药物单一治疗仍有待试验进一步证实。双免疫疗法临床试验刚刚起步，虽初见成效，但同时也已得到许多令人失望的结果。

对NSCLC精准治疗的探讨仍是任重而道远，只有深入持久地开展后续研究，不断细化，才可能取得突破性的进展。今后还需继续探索更优的治疗方案，尤其是联合方案选择、给药剂量、给药时机以及给药疗程，给患者多种药物治疗选择，最大限度提高其生存期。