TRPV1在咳嗽发生机制中的作用及其药物治疗

徐粮东 徐美青 王高祥 解明然

咳嗽是呼吸系统疾病中常见的临床症状之一，与许多呼吸疾病关系密切，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化、肺癌术后等[1-2]。目前，我们对引起咳嗽的机制理解仍然不足，当前的咳嗽治疗选择非常有限，治疗效果不佳，严重影响患者的生活质量。咳嗽是由于延髓咳嗽中枢受刺激，引起呼吸道感受区产生冲动传入延髓咳嗽中枢，该中枢再将冲动传向运动神经，引起呼吸肌运动产生咳嗽。瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptorpotentialvanilloid 1，TRPV1)是瞬时受体感受器电位通道的成员之一，广泛分布在哺乳动物的组织和器官中，是一种非选择性阳离子通道，主要分布在感觉神经末梢，激活后可以释放多种神经递质，从而引发一系列生物学作用。早期研究表明[3]，TRPV1通道主要与疼痛有关，近年有研究表明[4]，TRPV1通道在呼吸疾病中也起着重要作用，有可能成为有效治疗咳嗽的最佳靶向药物。本文就TRPV1通道在咳嗽中的作用以及其相关临床作用作一综述。

TRPV1的概述

TRPV1是瞬时受体电位阳离子通道亚家族成员中首次被发现和克隆的受体,Caterina等[5]在1997年成功克隆了可以被辣椒素激活的TRPV1受体,因此，该受体也被称为辣椒素受体。TRPV1具有S1-S6六个跨膜结构，它包括838个氨基酸，N末端和C末端都在细胞膜内，而且有三个重复的锚蛋白结合位点在N末端，一个TRP结构域在C末端。TRPV1在TRPV家族中研究中最广泛，最初在神经系统中发现，是非选择性阳离子配体门控通道，广泛存在于神经元细胞或非神经元细胞膜上，对Ca2+具有高渗透性，TRPV1的激活主要是允许细胞外Ca2+流入参与许多基本的生理功能，例如神经递质的释放，膜的兴奋性和肌肉细胞的收缩[6]。TRPV1也是一种伤害性细胞感受器，可以充当潜在损伤信号的多感官受体，可以被多种外源和内源性介质激活，例如温度、辣椒素、酸性环境、炎性介质等。有研究显示，TRPV1通道主要与疼痛有关，使用大量辣椒素或者重复使用辣椒素可以使TRPV1通道脱敏并产生镇痛效应，这说明TRPV1通道与疼痛有关。近年来，随着对TRPV1通道的深入研究发现，TRPV1在呼吸系统、消化系统、心血管系统、泌尿系统等生理病理过程中都有着同样重要作用。 TRPV1广泛分布于哺乳动物呼吸系统的呼吸感觉神经纤维中，尤其是C类感觉神经纤维，TRPV1与C类感觉神经纤维具有良好的相关性，其大部分分布于整个呼吸系统，包括上呼吸道，下呼吸道和肺实质[7]。

TRPV1通道在咳嗽中的作用

咳嗽是机体的肺防御保护反射，当气道反射变得异常强烈或者持续存在时，患者咳嗽症状就会加重。急性咳嗽一般指持续8周以下的咳嗽，通常是病毒或细菌引起的上呼吸道感染的结果，感染消除后通常可以缓解。慢性咳嗽是临床症状持续超过8周的咳嗽，与哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化以及肺部手术后的慢性咳嗽等有关，任何刺激因素都可以引起这些患者产生不可控的咳嗽[8]，常规治疗均可缓解，但是，仍有20%～46%患者治疗后咳嗽持续存在[9]，这种咳嗽被定义为慢性顽固性咳嗽。

TRPV1通道在呼吸系统中广泛分布，并且在功能上已被确定为伤害感受器，在咳嗽患者中，TRPV1表达有所增加[2,10]。TRPV1 在气道防御中处于低水平表达，说明TRPV1在肺部防御系统中具有重要作用[11]。激活TRPV1的物质在人和动物模型中引起的咳嗽可被TRPV1拮抗剂抑制。Zhang等研究[12]发现， TRPV1拮抗剂SB-705498通过降低咳嗽反射对辣椒素的敏感性抑制咳嗽。Fajer等研究[13]发现，TRPV1抑制剂联合COX和12-LOX抑制，剂能显著缓解咳嗽反射和气道阻塞。此外,也有研究表明[14]，患有咳嗽的患者对辣椒素的敏感性增加。

TRPV1通过产生气道神经源性炎症导致咳嗽，机制可能如下：(1)TRPV1作为主要的咳嗽受体，当其被温度、辣椒素、酸性环境、炎性介质等激活时，介导Ca2+和Na+的快速流入，导致神经元去极化并产生神经冲动,随后的感觉神经C纤维活化释放神经肽，例如P物质(substance P、SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)，从而诱发神经源性炎症并增加咳嗽敏感性[15-16]。(2)释放的SP和CGRP也可引起组织水肿和气道平滑肌收缩，间接引起咳嗽。在Xu等[17]的试验中,反复吸入柠檬酸可诱导豚鼠慢性咳嗽，并且TRPV1表达明显高于对照组，这也说明了咳嗽超敏反应与气道TRPV1激活和神经源性炎症有关。(3)炎症会增加支气管和肺感觉神经C纤维的敏感性[18-19],TRPV1激活诱导炎症介质的释放可能是咳嗽反射增强的另一个因素。

TRPV1在咳嗽中的相关临床应用

目前已经对TRPV1在咳嗽中的作用进行了一些前期的研究，并且被认为是与咳嗽等相关疾病的治疗靶标之一，TRPV1通道抑制剂可以作为止咳的潜在治疗药物已经得到证实。Ternesten等[20]通过一项随机双盲试验发现，吸入辣椒素可以降低慢性咳嗽患者咳嗽敏感性和咳嗽症状，即对咳嗽敏感的TRPV1脱敏。 在一组利用辣椒素诱导豚鼠咳嗽的实验中[12]，zhang等人先利用辣椒素诱导豚鼠咳嗽，并将符合实验标准的咳嗽豚鼠模型进行分组，再分别使用生理盐水雾化吸入、磷酸可待因腹腔注射、SB-705498吸入以及SB-705498灌胃等处理，再次诱发豚鼠咳嗽，结果显示，使用磷酸可待因、SB-705498处理后的豚鼠咳嗽次数明显减少，咳嗽潜伏期明显延长，这说明SB-705498可以通过降低辣椒素诱导的豚鼠咳嗽模型中SP、CGRP等的表达来减轻神经源性炎症并发挥明显的镇咳作用,SB-705498有可能治疗咳嗽。在另一项关于新型TRPV1通道抑制剂XEN-D0501的临床前和临床研究中，Belvisi等[21]在感觉神经激活实验中针对辣椒素对XEN-D0501和SB-705498进行了比较，对20名慢性咳嗽患者进行随机双盲对照试验并评估14天内XEN-D0501D对清醒患者咳嗽频率的影响以及对辣椒素引起的咳嗽的影响，结果显示XEN-D0501在抑制辣椒素诱导的豚鼠咳嗽中比SB-705498更有效，而且体内XEN-D0501完全抑制辣椒素引起的咳嗽，同时XEN-D0501大大降低了对辣椒素的最大咳嗽反应，XEN-D0501在临床前和临床中辣椒素影响的咳嗽中表现出良好的疗效，说明TRPV1能显著减少辣椒素引起的咳嗽。

所有这些研究表明，TRPV1通道能作为治疗呼吸系统疾病的潜在治疗靶点，这些为治疗呼吸系统疾病的新思路和新治疗靶点提供了理论基础。

结语与展望

咳嗽是十分常见的临床症状，对于咳嗽的发生机制、临床诊断以及临床治疗，我们目前都没有一个明确的认识，一直缺乏有效的治疗，严重影响患者的生活质量。随着对TRPV1的研究不断发展，我们对不同病理状态下的咳嗽有了更清楚的认识，我们能够利用TRPV1作为治疗慢性咳嗽新靶点，未来TRPVI通道的相关靶向药物，也有可能是最有治疗前景的药物。但是，TRPV1的研究大多是试验阶段研究，而且主要集中于疼痛，而关于它在咳嗽中的作用的研究较少，对于TRPV1通道的小分子抑制剂目前也存在一些高热等不良反应，TRPV1通道作为止咳的安全性和有效性也缺乏统一的认识。我们需要进一步研究TRPV1的结构、特征和生理功能及其病理状况的变化，为咳嗽患者的治疗提供新策略。