有关急性链球菌感染后肾小球肾炎病情迁延高危因素的研究进展

付兆鑫 刘中柱 郑奕楠

(1. 佳木斯大学附属第一医院肾内科，黑龙江 佳木斯 154000；2. 佳木斯大学临床医学院，黑龙江 佳木斯 154007)

急性链球菌感染后肾小球肾炎(APSGN)是儿童期最常见的感染性肾小球肾炎之一，是由于宿主对A组链球菌(GAS)的感染引起的免疫介导的肾小球损伤。以C3和IgG沉积物为主,IgM和IgA少见。是最常见的儿科肾脏病之一,在急性期，充血性心力衰竭、肺水肿、严重循环充血和严重高血压性脑病可能是它的并发症。全球发病率估计为每年47.2万例，其中77%发生在低收入和中等收入国家。人们也承认，在过去的几十年里发病率有所下降[1,2]。由于社会经济水平、卫生状况的改善以及抗生素的广泛使用，PSGN在高收入国家不太常见。严重的A组链球菌疾病，包括急性链球菌后肾小球肾炎，仍然是发展中国家和贫困人口发病和死亡的原因。主要表现为血尿、水肿、高血压及肾损害,血清补体C3水平急性降低;C3一般于6～8周恢复正常[3]。在急性期，充血性心力衰竭、肺水肿和严重高血压性脑病可能是它的并发症。虽然短期预后大多良好，但APSGN仍是儿童急性肾功能衰竭住院的重要原因之一[4]。仍然有一部分患儿病情迁延不愈，发展为慢性肾脏病，最终进展为终末期肾病。本研究目的探讨影响儿童APSGN病情迁延高危因素，以及为临床提供治疗依据。

1 急性链球菌感染后肾小球肾炎的概述

1.1 临床特征与诊断学

急性链球菌感染后肾小球肾炎一般在咽喉感染后1～2周和皮肤感染后3～5周出现。肉眼或显微镜下的血尿、水肿、氮血症和高血压是主要的临床表现。它通常出现在4～14岁的儿童。可表现为急性肾病综合征、肾病综合征以及快速进行性肾小球肾炎(RPGN)，也可为亚临床表现[5]。还可表现出其他不常见的临床表现,如葡萄膜炎、胆囊壁增厚、声门下水肿、溶血性贫血[6]、可逆性后部脑病综合征[7]、及典型Henoch-Schonlein紫癜皮疹和轻微的尿检异常等,补体C3降低并于8周内恢复者可以明确诊断为ASPGN，但是也许需要警惕C3肾小球病的存在[8]，对于疑似病例，可以查找近期的血清学证据，因为血清学的改变更准于感染病史和血液培养的结果[9]。临床症状和血清学结果不典型者可以行肾穿刺活检以明确诊断。

1.2 宿主易感因素

以往的文献研究发现APSGN的发生和人类白细胞抗原(HLA)有关，这提示了宿主易感因素的存在。Layrisse等人[10]报道42例APSGN患者与109例健康者对照相比，HLA-DRW4基因频率增加。最近，在一项对埃及儿童的研究中[11],发现32名APSGN患者中HLA-DRB103011等位基因的频率(46.9%)比380名健康个体中发现该等位基因的频率(19.2%)显著增高，尽管该等位基因的频率与高血压和蛋白尿之间没有相关性。内皮型一氧化氮合酶基因内含子4a/b(eNOS4a/b)串联重复数目多态性和APSGN易感性存在相关性。研究发现APSGN患者的eNOS4a(eNOS4a/a和eNOS4a/b)基因型频率要比健康对照组高。a/a和a/b基因型也被发现是肾病综合征或肾小球滤过率低于正常50%的显著危险因素[12]。

1.3 发病机理

Seegal和Earle[13]最先推测出某些链球菌可以引起肾小球肾炎，随后许多肾炎菌株得到肯定。虽然对APSGN的发病机制还不完全清楚，但有几种可能的致病机制[14]:循环免疫复合物形成链球菌抗原成分，之后在肾小球沉积并与补体激活;链球菌成分和肾脏自身成分之间的免疫应答(分子模拟);以及通过正常肾脏抗原的改变引起的自身免疫反应。

2 急性链球菌感染后肾小球肾炎病情迁延的高危因素

2.1 血尿对疾病的迁延的影响

几乎所有PSGN患者均可见血尿，但其中仅1/3可注意到肉眼血尿。茶色或可乐色尿液的经典描述发生在约25～60%的患者中。因为尿液中的血红蛋白在酸性环境中长时间氧化后变为棕色。最初的肉眼血尿可持续长达10天。显微镜下血尿通常会持续数月，甚至在就诊后数年。李志辉等人[15]通过研究发现271例患儿均有血尿,其中45.0%(122例)出现了肉眼血尿,1.5%(4例)持续肉眼血尿时间>1年,0.7%(2例)至随访结束仍然伴有肉眼血尿。肉眼血尿有时会在急性疾病的早期复发。复发性发作很少见，但已有报道[16]。张彩慧等人[17]研究了122例患儿，发现均有镜下血尿，其中81例(66.4%)患儿有肉眼血尿。对590名儿童进行了15年的跟踪调查，其中的12名儿童出现了APSGN复发。第二次发作是发生在第一次发作后的9～28个月，这12例患者中有11例在复发后进行了长期随访，最终有10名患儿完全康复，无残留的肾脏或泌尿系统症状，然而仍有1名患儿没有完全康复[18]。

2.2 蛋白尿对疾病迁延的影响

大部分患者会表现出蛋白尿，但是5%～10%的患者出现典型的肾炎综合征[19]。一般表现为轻中度蛋白尿，在病后2～3周转为少量或微量尿蛋白，大多数在2～3个月后消失；持续性蛋白尿也可成为慢性趋向的表现[20]。张彩慧等人研究了122例患儿，其中有113例合并不同程度的蛋白尿。非典型表现者19例(15.6%)：其中14例(11.5%)患儿有肾病水平的蛋白尿合并低蛋白血症，临床表现为肾病综合征[21]。李志辉等人[15]通过研究发现271例患儿中，95.2%(258例)伴有蛋白尿。非迁延组(指病程小于1年仍有尿检异常)，92.9%(143例)有蛋白尿，迁延组(指病程小于1年仍有尿检异常)，98.3%(115例)有蛋白尿。有人研究了2000年以前文献报道的随访5～18年的APSGN患者[22]，显示有任何一项检查异常者高达17.4%(174/998)，这其中蛋白尿的发生率达13.8%(137/997)。

2.3 补体、ESR及免疫球蛋白对疾病迁延的影响

由于补体级联反应的激活以及免疫复合物的形成,补体因子消耗增加导致了C3减低。Demircioglu等人[23]的研究中有16%APSGN的患者补体C4出现了降低。有文献表明,APSGN患者补体C4出现降低，可由MBL途径(mannose-bindinglectinpathway,凝集素)激活，也可能是患者本身存在补体功能缺陷所致[24]。张彩慧等人[21]研究了122例患儿，患儿均存在补体C3减低，其中17例(13.93%)患儿C4也减低，并且85例(69.7%)患儿血沉增快。血清补体下降程度与急性肾炎病情严重程度之间不存在固定的联系。大部分患者血清总补体及C3降低发生在起病后2周内，大多数在6～8周恢复正常，超过8周仍未恢复正常，应考虑可能为其他类型的肾炎[25]。在75例PSAGN住院儿童中，44%的患儿血清IgG水平呈现升高[26]。将20例血清IgG水平升高的患儿进行活检，多于一半患者的肾小球沉积物中并未发现IgG[26]。

3 迁延性肾炎高危因素相关分析

3.1 二项LOGSITIC对高危因素的回归分析

李志辉团队[15]通过运用二分类LOGISTIC回归方法，分析导致迁延性肾小球肾炎发生的高危因素,其研究结果表明,伴AKI、重度蛋白尿以及蛋白尿持续时间≥8周的女童是迁延性肾小球肾炎发生的危险因素。通过LOGISTIC回归分析发现:重度蛋白尿[≥50MG/(KG·D)]、较长的蛋白尿持续时间(≥8周)是病情迁延的高危因素,通过研究回归方程各变量回归系数，发现权重最大的变量是重度蛋白尿。这也说明了APSGN患儿出现大量蛋白尿并且蛋白尿持续时间≥8周时，应该尽早进行干预治疗。

3.2 ROC曲线对高危因素的分析

李志辉团队[15]对上述4个变量进行赋分值,将蛋白尿持续时间≥8周、AKI、女童，分别赋值1分,大量蛋白尿赋值2分,疾病迁延的风险随着分值升高而增加,根据约登指数ROC分析发现，当评分达到3分时,有较高的疾病迁延风险。此项研究显示我们应该较早的干预和处理这些影响迁延不愈的高危因素。

4 讨论

APSGN是A组β链球菌(GAS)感染有关的免疫介导的肾脏疾病。在儿童肾小球疾病中发病率较高,但是大多数儿童预后良好，在发病后几周内临床症状多自行消失，数月后尿检异常也逐渐消失，少数患儿的尿液异常往往需要几年后才能逐渐恢复正常。Rodriguez-lturbe等人的研究表明大多数儿童APSGN短期预后较好,少有进展为终末期肾病[27-28]。大多数患儿基本都存在血尿，大多数文献研究发现，病情迁延APSGN受试者中肉眼血尿百分比显著高于未发生病情迁延组APSGN受试者。大多数患者有一定程度的蛋白尿，文献研究表明发生病情迁延的患儿蛋白尿的持续时间以及严重程度明显大于未发生病情迁延的患儿。通过文献资料分析提示我们应该尽早的干预和治疗此病，阻止病情迁延，提高生活质量。