AgSCF3和FeCl3参与的芳基乙烯的氯化三氟甲硫化反应

蒋 超 黄 帅 洪建权 郑昌戈

(江南大学 化学与材料工程学院，江苏 无锡 214122)

有机含氟化合物在医药、农用化学品和材料科学等领域的应用受到了学术界和工业界的广泛关注。由于大约有20%的市售药品[1]和农用化学品[2]含氟原子或者氟基团，在现代有机化学中开发新的含氟化物的合成方法显得尤为重要。在这些含氟化合物中，由于三氟甲硫基(SCF3)的引入，其亲脂性和代谢稳定性等理化性质得到了显著改进[3]，使得三氟甲硫基在许多含氟基团中脱颖而出。在有机分子骨架中引入三氟甲硫基团，发展新的三氟甲硫化反应成为有机化学研究的热点。

β-氯代硫醚类化合物是重要的药物合成中间体，可通过烯烃的双官能团化反应得到。作为氟化学研究热点之一，芳基乙烯的氯化三氟甲硫化反应备受关注。例如，2017年，Yang研究小组[4]使用廉价和稳定的三氧化二铁作催化剂，实现了烯烃的氯化三氟甲硫化。各种氯代三氟甲硫醚都有较高的收率，且具有广泛的官能团兼容性。

三氟甲基磺酰氯(CF3SO2Cl)虽然具有很高的活性，但存在有毒且不易操作的问题。我们研究小组一直致力于AgSCF3/K2S2O8体系的研究工作，开发了无额外金属催化的芳基乙烯的羰基化及三氟甲硫基化反应。我们设想，添加高价金属氯化物，是否可以实现烯烃双键碳上同时引入三氟甲硫和氯原子？我们从AgSCF3/K2S2O8体系出发，考查了芳基乙烯双官能团化反应的可行性。

1 结果与讨论

1.1 反应条件优化

氯源为三氯化铁时，可以以72%的氟谱收率获得目标物(表1，条目1)。

随后我们对反应溶剂DMF、CH3CN、NMP、CH2Cl2和Toluene进行了筛选，在上述溶剂中，二甲亚砜是该反应体系的最佳溶剂(表1，条目2～6)。

接下来考察了各种氧化剂对反应收率的影响，包括 (NH4)2S2O8、Na2S2O8、TBHP和Selectfluor(表1，条目7～10)。结果表明，当以Na2S2O8为氧化剂时，反应12小时，可以达到最高的收率，为78%(表1，条目8)。

表1 反应条件优化a

Tab. 1 Reaction conditionoptimizationa

表1 反应条件优化a

条目氯源氧化剂溶剂温度 (℃)时间 (h)收率 (%)b1FeCl3K2S2O8DMSO8012722FeCl3K2S2O8DMF8012123FeCl3K2S2O8CH3CN801204FeCl3K2S2O8NMP801205FeCl3K2S2O8CH2Cl28012196FeCl3K2S2O8Toluene8012337FeCl3(NH4)2S2O8DMSO8012668FeCl3Na2S2O8DMSO8012789FeCl3TBHPDMSO80122710FeCl3SelectfluorDMSO80120

a反应条件: 1(0.1 mmol), AgSCF3(0.15 mmol, 1.5 equiv.),氯源(0.1 mmol, 1.0 equiv.),氧化剂(0.3 mmol, 3.0 equiv.), 溶剂(1 mL), N2氛围。b收率基于19F NMR谱(以4,4′-二氟联苯为内标)。

1.2 反应底物拓展

我们在最优的反应条件下考查了反应体系对底物的普适性 (表2)。结果发现，苯环对位是H和供电子基CH3的底物，反应可以以良好的收率(72%和61%)获得目标物(表2，2a～2b)。此外，当苯环上带有硝基(-NO2)、氰基(-CN)和卤素(-X)等吸电子基团时也可顺利获得目标产物(表2，2c～2h)，收率为中等至良好(51%～75%)。总的来说，在该反应体系中，吸电子取代基的底物收率略高于给电子取代的底物。除此之外，取代基所处位置对反应收率也有影响，邻位取代的硝基比对位和间位取代的产率低(表2，2c-2e)，说明反应受空间位阻的影响。

表2 芳基乙烯拓展研究a,b

ClSCF32a,72%ClSCF32b,61%O2NClSCF32c,75%NO2ClSCF32d,71%NO2ClSCF32e,66%FClSCF32f,54%ClClSCF32g,51%BrClSCF32h,55%

1.3 反应机理研究

为了阐明反应的可能历程，我们进行了自由基捕捉实验。当反应体系中添加自由基捕捉剂1,1-二苯乙烯时。氟谱检测到2,2-二苯基乙烯基三氟甲基硫醚生成，收率为57%，随后分离该物质，对其进行进一步核磁共振氢谱表征确认。通过上述实验结果，推测该反应可能经历了自由基历程。因此，我们提出了如图1所示的反应机理。

图1 芳基乙烯双官能团化反应机理Fig. 1 Possible reaction mechanismfor bifunctionalization ofarylethene

首先，Ag(I)SCF3在S2O82-氧化作用下生成三氟甲硫自由基(·SCF3)，然后再与芳基乙烯发生自由基加成，形成苄基自由基中间体。随后，Fe3+攫取苄基自由基的一个电子，生成苄基碳正离子，最后，氯离子(Cl-)进攻碳正离子，生成目标化合物。

2 实验部分

将无水三氯化铁(81 mg，0.5 mmol，1.0 equiv.)、三氟甲硫基银(156 mg，0.75 mmol，1.5 equiv.)和过硫酸钠(357 mg，1.5 mmol，3.0 equiv.)加入到预先干燥洁净的50 mL的反应管中。在氮气保护下，加入芳基乙烯(0.5 mmol，1.0 equiv.)的二甲基亚砜溶液5 mL。在80 ℃的油浴锅中反应12 h。待反应结束，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后过滤并用10 mL水洗3次，取有机层浓缩，通过快速柱层析色谱法分离提纯粗产物(洗脱液:石油醚/乙酸乙酯)。

3 结论

本文开发了一种AgSCF3和FeCl3参与的芳基乙烯的氯化三氟甲硫基化反应。该方法所用的原料廉价、易得，反应操作方便、条件温和，具有潜在的工业化生产应用前景。反应体系中，AgSCF3为三氟甲硫源，而FeCl3既是氯源也是氧化剂。该反应提供了一种直接、便捷的合成β-氯代硫醚类化合物的新方法。