功能化β-环糊精的制备及其应用研究进展

郑佳成 李瑞雪 史 博 吴 铛 苏育霞 何富安

(广东石油化工学院 材料科学与工程学院，广东 茂名 525000)

0 引言

环糊精以其分子结构中所连接葡萄糖单元个数的不同可分为α-环糊精、β-环糊精以及γ-环糊精。其中β-环糊精(β-cyclodextrin，β-CD)是目前科研工作中使用较多、应用较广的一种环状低聚糖。

β-CD分子由7个D-吡喃葡萄糖通过1，4-糖苷键首尾连接，分子呈锥状环台或也可称截锥状结构。β-CD葡萄糖单元首尾相连的环状结构使其不存在还原性末端，因而具有一定的酸、碱稳定性，同时这也是其溶解性较差的原因之一。β-CD内腔中的氢原子和氧原子具有屏蔽作用，且不同位号上的氢、氧原子活性不一致，屏蔽作用在不同的位点作用大小也不均一，这一屏蔽作用使其内腔具有较强的疏水性，而外侧壁面上分布的众多羟基增加了β-CD的亲水性，结果形成了β-CD内疏外亲的亲水特征[1]。β-CD的疏水空腔可为一些疏水性客体提供作用位点，进而形成主-客体包合物，成为一种引人注目的新型包和材料。

1 β-环糊精单分子的功能化改性

在β-CD的水溶液中，β-CD空腔中的疏水原子暴露在充满水分子的环境中，水分子与疏水原子这种极性-非极性作用在热力学上是不稳定的。此时，当合适的非极性客体分子加入到溶液中时，客体会取代水分子进入到环糊精空腔中进一步络合形成主-客体包合物。对于客体分子与空腔结构不吻合的情况，还可通过对环糊精的分子结构进行三维修饰，为特殊结构客体提供特定的结合位点。形成包合物的功能改性方法有很多，溶液法和固相法是制备主客包合物的常用方法：溶液法包括在水溶液中制备、在悬浮液中制备以及利用渗透法制备等，制备出的包合物常为液体；固相法则有共研磨法、密闭加热法、温室摇动法等，此法常用于制备某些水溶性较大的包合物。能被环糊精包合的物质很多，许多有机物、无机物、卤素分子和稀有气体等都可被包合。当形成包合物后，其溶解性、稳定性以及靶向性等理化性质将发生明显变化，环糊精这种奇妙的作用，使它成为一种有价值的新型包和材料，在科研工作及化学工业生产中均有广阔前景。

β-CD包合物在医药领域贡献居多，当其作为口服给药的载体时，能提高药物的溶解性和缓释效果。利多卡因是一种局部麻醉药，其局部麻醉效果优异，但考虑麻醉持久性和对机体的相容性，一般不直接单独使用。2018年A.Abou-Okeil、M.Rehan等人[2]利用β-CD对利多卡因进行主-客体包合改性，发现经β-CD包合后的利多卡因表现出明显的增溶行为，对机体的相溶性增加，且持续释放药物行为得到明显改善；在包和改性的过程中，工艺参数的控制也尤为重要。黄正佳[3]等人使用阿司匹林与β-CD 包和，并利用正交实验，探索包和过程的最佳工艺条件，其认为，包合物综合评价由高到低的影响依次为：包和温度>投料比>干燥温度>搅拌时间。由此看出：控制好包和温度，乃是包和改性过程的关键。

除建立一个主-客包合物外，利用外侧羟基反应引入功能基的方案也是十分重要，这不仅要考虑引入功能基的亲电性或亲核性，还需考虑引入的功能基与环湖精内腔中客体的相容性。一般来说，环糊精引入功能基改性有以下策略[4]：①直接从羟基修饰，引入新功能基；②将羟基的选择性转变为亲水性更高的基团；③将羟基的选择性转变为可离去基团，与亲核性分子反应；④环糊精主、次面上羟基存在一定的活性差异，在某些情况下可利用这一差异对其进行选择性修饰。

对外羟基修饰时，往往利用羟基的醚化、酯化和磺酰化等方式引入修饰基团，又或是以这些方式作为中间反应，为后续β-CD接入其他分子提供新的化学位点。西南石油大学邹雪梅利用环氧氯丙烷与β-CD 上羟基的醚化反应，成功将β-CD修饰于季戊四醇上，生成一种新型季戊四醇-β-环糊精四足阻垢化合物，研究发现，中间带有孤对电子的醚键可与环境中具亲电性的Ca+形成配合物，另一方面，β-CD 的疏水空腔对Ca+具有一定的包合力，进而提高了阻垢率[5]。齐鲁工业大学韩艳红通过β-CD上的羟基与马来酸酐的醚化反应，生成了一种马来酸酐-β-CD改性分子[6]，其结果是在β-CD外侧引入一个活性羧基，使其分子亲水性得到提高，为其后续制备新型水凝胶提供了性能较优的原料。

2 β-环糊精聚合物的制备及其功能化

将环糊精分子通过化学键合或物理共混法组入高分子结构中，分子骨架中具有众多CD基元的高分子称为环糊精聚合物(cyclodextrin polymers，CDPs)。

对于聚合反应过程，利用β-CD易于与疏水单体形成包合物的性质，能够改进某些疏水单体的聚合，免去了有机溶剂或表面活性剂的使用，为绿色聚合提供了一定的思路。例如，甲基环糊精可与甲基丙烯酸类的疏水单体在水溶液中形成包合物，聚合过程中，环糊精会从聚合物链上脱离，生成的聚合物很快从溶液中沉淀出来，进而能够对环糊精进行有效地回收。除此之外，在特定的反应条件下，β-CD还能调整聚丙烯腈、聚苯乙烯以及丙烯腈与苯乙烯共聚物的规整度；改变共聚反应中各单体的竞聚率；在乳液聚合中与表面活性剂配合使用，增加单体的水溶性；提高某些聚合反应的分子量等。

对于环糊精的聚合物，目前为止并没有系统化的分类原则，从结构上可分为：① CD疏水空腔以串联方式包结在高分子主链上形成项链状包结络合物，末端再以大分子基团封端固定，生成轮烷或多聚轮烷，如图1(a)；② CD以化学键形式接枝于高分子支链上，如图1(b)；③ CD作为交联聚合物中的交联点，形成三维网状分子链，如图1(c)；④ CD与双官能度单体进行线形缩聚，生成线形聚合物，其空腔保留，但聚合难度较大，这种客体不确定的环糊精交联聚合物常用作吸附材料，如图1(d)。

图1 环糊精聚合物的结构示意图

2.1 β-环糊精聚轮烷

环糊精聚轮烷主要由三部分组成，CD主体分子，作为客体的高分子链和封端基团。其中，聚氧化乙烯(PEO)、聚丙二醇(PPG)和PEO-PPO嵌段共聚物等是使用最多的客体高聚物。主-客分子的选择往往依赖于两者的包结性能，而封端基团则会影响环糊精聚轮烷的稳定性、溶解性以及自主装行为。

α-、β-和γ-CD都能作为主体分子，但相比于α和γ-CD，β-CD具有较好的封端效果。早期，Li、Ni等人[7]采用α-CD包结PPO-PEO-PPO三嵌段聚合物制备环糊精聚轮烷，实验发现，生成的环糊精聚轮烷不稳定，遇水解体，α-CD会从嵌段物中脱落。之后，Liu等人[8]利用β-CD包合PPG组装环糊精聚轮烷，并以醛基化的β-CD作为封端剂，使醛基和氨基发生缩合反应，达到封端效果。

最近，多种新型β-环糊精聚轮烷被不断合成并报道出来，如胡翔[9]通过β-CD与PPG的主客包合作用制备出准聚轮烷基糖胺聚糖类似物，发现含有β-CD-(SO3Na)m的聚轮烷拥有良好的抗凝血性能，且聚轮烷是否进行封端对抗凝血性能影响不大。

2.2 β-环糊精接枝聚合物

环糊精接枝聚合物也称吊灯式环糊精聚合物，这种聚合物中的环糊精通常连接于线形高聚物的支链上。合成的方法通常有两种：①环糊精与活性单体反应，生成含CD结构的单体，再由引发剂引发这些单体聚合，形成线形聚合物，结果使CD基元作为侧基或支链存在于聚合物中；②环糊精与聚合物直接聚合，最典型的例子是将β-环糊精接枝到纤维素分子上，生成β-CD纤维素，能吸附工业废水中的酚。

近年，金家宏等人[10]将β-CD接枝于聚乙烯醇(PVA)上，制备出能够缓释药物的载药水凝胶，接枝于PVA分子链上的β-CD使水凝胶具有良好的力学性能自愈能力，且通过调节β-CD的接枝率，可以改变水凝胶的力学性能以及凝胶-溶胶转变温度。

2.3 β-环糊精交联聚合物

环糊精交联聚合物是研究的最为久远的一类CDP，高度交联的CD分子虽也保留了空腔，但与前两种相比，其运动受到极大限制，因此通常只用于小分子的吸附，不具有聚轮烷和接枝聚合物的自组装功能，在应用上存在一定局限性。尽管自主装效果不尽人意，但CDP仍具有交联体型结构所带来的优势。

Fe3O4磁性纳米粒子是一种超顺磁粒子，在酶的固定、DNF传输、生物传感、分离及靶向给药系统等方面具有广大的前景。但由于其极易被氧化而大幅降低磁性，极大限制了Fe3O4磁性纳米粒子的应用，对其进行表面修饰的方法之一是通过在Fe3O4表面包覆一层聚合物，防止粒子的团聚和氧化。李瑞雪等人[11]在β-CD的碱性溶液中，通过对Fe3O4纳米粒子的表面进行交联反应，制备出交联β-环糊精聚合物/ Fe3O4复合纳米颗粒。其中，环糊精交联结构不仅可有效防止Fe3O4磁性纳米粒子的团聚和氧化，还能让Fe3O4磁性粒子彼此之间保持距离，分散均匀，充分发挥其在特定场强和居里点温度下表现出的超顺磁性效果，在靶向药物载体和化学物质分离方面都拥有广阔的应用前景。

2.4 β-环糊精线形聚合物

环糊精外侧具有众多的可反应性羟基，可直接作为反应基团进行缩聚，形成的缩聚物称为环糊精线形缩聚物，羟基也可经改性后(例如甲基化、磺化、醛化)再缩合形成聚合物。若直接以羟基作为反应基团，则需严格控制反应程度，防止交联。一般来说，在环糊精线形聚合物中，环糊精基元通常作为载体或增溶功能应用于医药领域中对药物控制释放行为的研究。例如，黄治等人[12]利用缩醛化反应将醛基化的β-CD与聚乙烯醇(PVA)缩聚得到聚乙烯醇固载β-环糊精(PVA-β-CD)的线形环糊精高分子，其通过研究PVA-β-CD与喜树碱(CPT)的包和作用发现：①环糊精的包和作用极大地提高了水难溶性药物(这里指CPT)在水中的溶解度和稳定性。②在不同pH条件下探究药物释放行为的过程中发现，决定药物的释放速率的主要因素是药物在水中的溶解度，因此环糊精在此起到的包和增溶作用，能够提高药物的释放速率和释放量，提高其生物利用率。

3 总结与展望

本文对单分子功能化β-环糊精和四类主要的功能化β-环糊精聚合物的制备及应用研究进展进行了概述。如前所述，β-环糊精不仅无毒无害，且在制药方面对药物缓释、增溶都独具一色。值得一提的是，β-环糊精在包合过程中不仅可使客体分子增溶，而且自身难溶于水的缺点也得到改善，这为改变其主体溶解度提供了可能性。随着应用需求的扩展、学科交叉的深入，各种新型的单分子功能化β-环糊精或β-环糊精功能化聚合物不断涌现出来。可以预见，β-环糊精的功能化改性或将成为一种普遍的趋势，在不久的将来能够为医药化工、节能环保、生物催化等方面做出更多贡献。