恶性肿瘤住院患者静脉血栓的相关危险因素分析

甘荷霞，张秀萍，李芳，苏志敏，李智勇

复旦大学附属中山医院厦门医院肿瘤内科，福建厦门 361015

肿瘤相关静脉血栓栓塞症（tumor-associated venous thromboembolism,TAVTE） 指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）。 VTE 是恶性肿瘤患者主要并发症之一， 首次发生VTE 的患者中20%～30%和肿瘤相关[1-2]，而肿瘤患者VTE 的发生率呈逐年上升趋势，2.9%～20%，比非肿瘤患者高 4～7 倍，而接受化疗的肿瘤患者中则升高6.5 倍。为了加强对肿瘤患者的VTE 防治工作，探索恶性肿瘤患者VTE 发生的相关危险因素，实施个体化VTE 防治策略尤为重要[3-5]。该研究回顾性分析2018 年8 月—2019 年12 月复旦大学附属中山医院厦门医院肿瘤内科收治住院的40 例合并VTE 的恶性肿瘤患者及同期收治的377 例无VTE的恶性肿瘤患者临床资料，进行病例对照分析，探讨恶性肿瘤患者VTE 发生的相关危险因素， 以期提高恶性肿瘤患者静脉血栓发生的早期识别， 对临床上针对肿瘤相关性VTE 的个体化防治工作起到一定的指导作用。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析复旦大学附属中山医院厦门医院肿瘤内科收治的417 例肿瘤患者临床资料，40 例发生静脉血栓的恶性肿瘤患者为血栓组； 无静脉血栓的377 例恶性肿瘤患者为无血栓组。

1.2 方法

经统一培训的调查员对纳入该研究所有患者的病例资料进行查阅，并记录患者的一般资料、合并症及相关检查化验结果。 肿瘤负荷大定义： 肿瘤最大径≥5 cm或弥漫性肿瘤病灶。 上下肢深静脉血栓的诊断依据为单侧肢体疼痛或酸痛 ， 行走或活动后加重 ，伴 肿胀 ，双侧肢体周径相差＞1 cm， 静脉加压超声(compressionvenous ultrasonography，cus)提示对应静脉血管内有血栓形成，经积极抗凝溶栓 治疗好 转。 肺动脉栓塞PE 诊断依据： 有胸闷、 晕厥等症状 ， 螺旋CT 肺 动脉造影(CTpulmonaryangiography，CTPA)提示有充盈缺损 ，经积极抗凝溶栓治疗好转。

1.3 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件处理数据，计量资料用（）表示，采用 t 检验；计数资料用[n(%)]表示，采用 χ2检验；危险因素采用二项Logistic 回归进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况及影响静脉血栓形成的单因素分析

40 例血栓患者中男性 22 例，女性 18 例，377 例无VTE 患者中男性247 例，女性130 例，两组性别构成差异无统计学意义（χ2=1.747，P=0.186）。 单因素分析提示高龄、肿瘤分期、LDH、肿瘤负荷大、靶向治疗或激素治疗、 是否 BMI>25 kg/m2、PS 评分、 白细胞、D-二聚体、HB、血清白蛋白、肺部感染、肿瘤压迫情况及中心静脉置管等因素两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组患者发生静脉血栓的单因素分析

2.2 恶性肿瘤患者静脉血栓形成的多因素分析

对单因素分析差异有统计学意义的因素进行Logistic 回归分析，提示肿瘤分期、高D-二聚体、低血清白蛋白、肺部感染、肿瘤压迫及中心静脉置管是住院恶性肿瘤患者血栓发生的独立危险因素。 见表2。

表2 住院恶性肿瘤患者发生血栓相关因素Logistic 回归分析结果

2.3 各瘤种合并血栓的分布情况

该研究中， 所有肿瘤患者的血栓发生总比例为9.59%（40/417），其中妇科恶性肿瘤 22.73%（5/22）、胃癌13.04%（9/69）、肺癌 12.90%（8/62）、胰腺癌 11.76%（2/17）存在较高血栓发生风险，而乳腺癌3/28（10.71%）、食管癌 9.68%（3/31）、软组织恶性肿瘤 7.40%（2/27）、头颈部恶性肿瘤0.00%（4/21）患者的血栓风险相对较低。

2.4 静脉血栓形成部位

40 例发生血栓的患者中，下肢静脉血栓患者23 例(57.50%)，上肢静脉血栓患者1 例，肺栓塞4 例，颈内静脉血栓3 例，腔静脉血栓2 例，弥漫性血管内凝血3 例，右心房血栓1 例，肠系膜下静脉血栓1 例，导管相关性血栓2 例。 其中有临床症状患者14 例，重症患者4 例。

3 讨论

深静脉血栓形成是恶性肿瘤患者常见并发症之一， 也是恶性肿瘤患者常见的死亡原因。 虽然近年来NCCN 及国内均发布了肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南，但因肿瘤患者常涉及多学科、合并各种疾病、 内环境复杂，VTE 防治循证医学资料多而复杂，临床工作中对预防性抗凝治疗及抗凝后出血风险的认识未达成一致[6-9]。因此，探讨分析VTE 的危险因素对于肿瘤患者深静脉血栓防治具有重要意义。

对单因素分析差异有统计学意义的因素进行Logistic 回归多因素分析，提示肿瘤分期、高D-二聚体、低血清白蛋白、肺部感染、存在肿瘤压迫及中心静脉置管的 OR 值 分 别 为 0.170、1.246、0.866、10.751、42.694、4.178， 提示这些因素是住院恶性肿瘤患者血栓形成的独立危险因素。 这与吴卿告示[10]学者在相关研究中得出，中心静脉置管、肺部感染、肿瘤压迫的OR 值分别为9.094、7.564、2.342，是住院恶性肿瘤患者血栓形成的独立危险因素，与该文所得结果相近。D-二聚体水平是一种特异性降解产物， 主要是经纤溶解水解交联纤维蛋白后所产生，也是血栓溶解标志物之一，其表达水平上升能够反映出纤溶系统、凝血系 统激活状态，纤维蛋白血栓形成后出现纤溶现象时，D-二聚体水平水平会呈上升趋 势，故D-二聚体水平指标可用于机体形成血栓的评估指标，目前尚无血栓形时的绝对界限值，肿瘤治疗期间应严格监测血清D-二聚体水平变化[11-13]。 感染也是血栓形成的危险因素之一， 感染状态下机体大量释放炎症因子，损伤血管内皮细胞、促进凝血，血栓发生率增加。 肿瘤压迫血管腔、患者长期卧床等因素使血流流动减缓，也造成血栓形成。 此外，中心静脉置管因导管细长、化疗药物的强刺激性，易出现堵管、导管性感染等并发症，也易发生导管相关性静脉血栓[14-16]。

该研究表明恶性肿瘤患者血栓发生的风险与肿瘤病理类型相关，妇科肿瘤（宫颈癌、卵巢癌等）、胃癌、胰腺癌、食管癌、肺癌等是血栓性疾病的高危瘤种，这与既往其他相关研究结果类似[17]。 此外，肿瘤患者并发血栓临床表现多样，包括肢体深浅静脉血栓、肺栓塞、门脉、肠系膜静脉栓塞、脑栓塞、弥漫性血管内凝血和动脉栓塞、导管相关性血栓等，其中以下肢静脉血栓最为常见， 该组研究下肢静脉血栓患者占57.5%(23/40)，位于各血栓之首。

该研究相比以往研究探讨了一些新的危险因素，如肿瘤负荷、乳酸脱氢酶、血清白蛋白等因素对恶性肿瘤患者血栓形成的影响。乳酸脱氢酶（LDH）是一种糖酵解酶，当发生肿瘤细胞或细胞坏死时LDH 升高，LDH 明显升高提示肿瘤负荷大或细胞大量坏死。 肿瘤负荷大的患者，常有临床分期晚、一般情况差、长期卧床、合并恶液质、感染等临床特征，肿瘤细胞产生大量促凝物质和细胞因子，加上细胞大量坏死引起的炎症反应、炎症因子大量释放、损伤血管内皮等，这些均严重影响血液动力学及凝血、抗凝系统失衡，使血栓风险明显增加[18]。该研究单因素分析提示高血清乳酸脱氢酶、 肿瘤负荷大是恶性肿瘤患者血栓形成的危险因素， 但多因素分析差异无统计学意义，考虑该研为单中心、回顾性分析，后续待多中心、前瞻性循证医学证据继续验证。

综上所述，对于具有高龄、高D-二聚体、低血清白蛋白、肺部感染、肿瘤压迫及中心静脉置管等危险因素的恶性肿瘤患者， 血栓风险较高， 应做VTE 的影像筛查，及时诊断并治疗，筛查后未确诊VTE 者，若无抗凝禁忌，建议积极抗凝治疗。