血清Hcy和Cys-C与非ST段抬高急性冠状动脉综合征危险分层的相关性研究

郭俊瑾，黄勇先

(无锡市锡山人民医院心内科，江苏 无锡 214105)

冠心病是我国临床最常见的心血管疾病，其中急性冠状动脉综合征危害最大。急性冠状动脉综合征尤以非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)最多见，NSTE-ACS的主要病理基础为冠状动脉严重狭窄和(或)在此基础上不稳定斑块破裂所致的急性血栓形成，导致冠状动脉血流急剧减少或中断，心肌缺血、缺氧、坏死，伴或不伴血管完全闭塞等一组临床综合征。和急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)比较，NSTE-ACS并发症多、病死率高，临床表现和心电图常不典型[1]。因此，及时正确诊断及规范化治疗，对改善患者的预后、减少并发症具有重要意义。为更好地指导临床实践，目前，NSTE-ACS通用的处理方法是危险分层，根据危险分层决定介入时机，危险分层方法很多，常用的有GRACE评分和心肌梗死溶栓(TIMI)评分等，其中GRACE评分最常用。有研究证实同型半胱氨酸(Hcy)和血清胱抑素C(Cys-C)与冠心病严重程度密切相关，是冠心病独立危险因素[2]。本研究旨在探讨二者和GRACE评分的相关性。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1研究对象 选取 2018 年1月至2019年12月本院心内科住院行冠状动脉造影明确诊断为NSTE-ACS的患者125 例，其中男 66例，女59例；平均年龄(60.8±16.3)岁；合并高血压78例，糖尿病39例。所有纳入患者签署知情同意书。

1.1.2诊断和排除标准 NSTE-ACS诊断：依据2016年中华医学会心血管病学分会发布《2016非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》[1]，根据临床症状、心电图及心肌损伤标志物(肌钙蛋白等)进行诊断：其中不稳定型心绞痛(UA)67例，急性非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI) 58例。排除标准：(1)心肌炎；(2)近期有急性感染或不明原因发热；(3)合并严重肝肾功能不全；(4)合并恶性肿瘤预期寿命不长；(5)甲状腺功能减退、严重贫血；(6)使用叶酸等药物影响血清Hcy和Cys-C水平；(7)造影剂过敏或周围血管疾病等造影禁忌。

1.2方法

1.2.1按GRACE 评分分组 所有患者按照入院时情况进行 GRACE 危险评分[3]，评分包括年龄、入院时心率、收缩压、肌酐、Killip 分级，以及是否有入院前心搏骤停、心肌酶升高、ST段下移。使用GRACE评分计算器(医脉通：手机版)计算评分。根据GRACE 评分高低划分为低危组(<108 分)、中危组(108～140 分)、高危组(>140 分)。GRACE评分结果：低危组(n=41)、中危组(n=44)、高危组(n=40)。

1.2.2资料采集 所有患者入院后收集年龄、性别、体重指数、合并症如高血压、糖尿病等病史，入院时血压水平如收缩压、舒张压、平均动脉压，发病前服用阿司匹林、β受体阻滞剂及他汀药物等基线资料。

1.2.3样本采集及血清学检测方法 所有患者采血前禁食8～12 h，第二天清晨空腹抽肘静脉血4～5 mL，置于EDTA 抗凝管中，离心后测定Cys-C、Hcy及常规血脂值。其中Cys-C采用免疫比浊法( 胶体金技术) 检测，血清Hcy采用酶转换法检测，Cys-C正常值：0.55～1.05 mg/L；Hcy正常值：0～15 μmol/L。实验室检查仪器的准确性、敏感性、稳定性有专人进行质控。

2 结 果

2.1各组患者一般资料比较 GRACE评分低、中、高危各组患者间性别，年龄，体重指数，合并糖尿病、高血压，入院时收缩压、舒张压，平均动脉压，发病前服用阿司匹林、β受体阻滞剂及他汀药物情况等基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0．05)，具有可比性，见表1。

表1 各组患者一般资料比较

2.2各组患者Hcy、Cys-C及血脂指标比较 GRACE评分中危组Hcy水平高于低危组，高危组Hcy水平高于中危组，差异均有统计学意义(P=0.018、0.009)。在GRACE评分中危组Cys-C水平高于低危组，高危组Cys-C水平高于中危组，差异均有统计学意义(P=0.025、0.027)。GRACE 评分低、中、高危各组之间总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 各组患者Hcy、Cys-C及血脂指标比较

2.3Hcy、Cys-C及血脂指标与GRACE评分相关性分析 进一步Pearson相关性分析显示，Hcy、Cys-C、LDL-C、TC与GRACE评分呈正相关[相关系数(r)=0.685、0.562、0.635、0.578、0.479,P<0.01)],TG及HDL-C与GRACE评分无相关性(r=0、0,P>0.05)。

3 讨 论

冠心病最基本的病理基础是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化的危险因素有很多，其中国内外多项研究证实Hcy从多方面参与动脉硬化发生、发展及演变过程，是动脉粥样硬化独立危险因素。Hcy是含硫氨基酸，具有高活性，体内Hcy水平通常和性别、年龄、饮食、吸烟、遗传等因素相关，受叶酸等药物影响[4]。Hcy作为甲硫氨酸代谢产物在体内产生过氧化物及氧自由基，直接损伤血管内皮，对血管内皮功能产生损害，由于内皮功能破坏从而启动血管内膜的炎症和纤维增生反应链。在这个过程中，血Hcy通过多种途径促进动脉粥样硬化的演变，纤维增生促进血管平滑肌增殖，增强了巨噬细胞及血管平滑肌细胞吞噬过氧化脂质的能力。对血管脂质斑块的形成和不稳定有促进作用，导致粥样斑块的形成，甚至斑块的破裂[2,5]。这是高Hcy诱发急性冠状动脉综合征和脑卒中等血管事件发生的重要原因。另外，由于炎性反应和免疫应答激活了血小板黏附和集聚功能,缩短了血小板寿命，诱发凝血酶产生，进而导致动脉粥样硬化性血栓的形成[6]。可以看出Hcy从不同途径参与动脉粥样硬化进展，参与急性冠状动脉事件的形成和演变过程，从本研究也可以看出GRACE 评分低危组、中危组和高危组间Hcy水平差别显著，进一步相关分析显示与GRACE评分密切相关，且为正相关，由于GRACE评分是经典反映冠状动脉事件严重程度指标[6]，间接说明Hcy与冠状动脉病变的严重程度密切相关。HUMPHREY等[5]的meta分析显示，Hcy水平与冠心病发病和预后关系密切，Hcy每增加5 μmol/L,冠心病的发生风险增加 20%，死亡风险增加27%，且独立于其他传统危险因素。鉴于此，Hcy可作为冠心病预后、心血管不良事件发生及死亡风险的预测因子。

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由于和常规肾功能检测指标肌酐(SCr)及肾小球滤过率(GFR)相比很少受生理因素的影响，具有优越性，已被视为检测肾功能的良好标志物[7]。Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可以抑制Hcy分解时所需酶的活性，进而抑制Hcy分解，使得体内Hcy含量升高，可以看出Cys-C与Hcy分解代谢密切相关，间接影响Hcy水平，参与动脉粥样硬化发生、发展过程[8]。半胱氨酸蛋白酶抑制剂Cys-C不仅抑制Hcy降解，由于抑制半胱氨酸蛋白酶，而半胱氨酸蛋白酶主要作用是与基质金属蛋白酶一同参与细胞外基质的降解，血清Cys-C水平的升高导致细胞外基质降解作用减弱，导致细胞结构的破坏、造成血管壁的重构，破坏血管壁完整性推动动脉硬化进展[9]。本研究结果显示，在GRACE评分低、中、高危各组之间Cys-C水平有显著差异(P<0.05)，Pearson相关分析，Cys-C水平和GRACE评分密切相关，且为正相关，间接说明Cys-C水平与冠状动脉狭窄严重程度呈正相关。

SILVA 等[10]研究发现，血清Cys-C水平与NSTE-ACS 患者疾病严重程度显著相关，Cys-C>0.84 mg/L时，NSTE-ACS 患者院内心源性休克或死亡的风险升高5倍，预后不佳。这也印证了RISTINIEMI 等[11]研究结论：心血管疾病患者，特别是一些老年患者，血清Cys-C 水平显著升高，往往提示心血管疾病预后不良。本研究其他血脂指标TC及LDL也与GRACE评分密切相关，HDL相关性不明显，表明脂代谢紊乱与冠心病关系密切，与以上相关研究结论一致。

综上所述，本研究证实血清Hcy和Cys-C与GRACE评分具有相关性。各国指南一致推荐GRACE评分作为NSTE-ACS患者危险分层的首选方法,作为临床早期评估和个性化治疗策略选择的有效依据(介入或者药物)，可以准确预测NSTE-ACS患者近期和远期临床结局，评分高危院内死亡风险大于3%，出院后6个月死亡风险大于8%[12]。但GRACE评分牵涉指标较多，临床计算相对烦琐，而Hcy及Cys-C作为实验室指标检测简便易行，可以作为NSTE-ACS危险分层实验室指标，临床可通过检测血清Hcy及Cys-C指标联合GRACE评分对NSTE-ACS患者进行危险分层，从而更好地指导临床诊断及个性化治疗，为近远期预后判断提供有效依据。