低剂量替格瑞洛用于老年不稳定型心绞痛患者的疗效分析

叶俊男 段婷婷

不稳定型心绞痛继发于冠状动脉阻塞的急性加重，相较于稳定型心绞痛，疼痛程度强、持续时间长，治疗应以疏通血管、防止血栓形成为关键。指南显示，阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂在急性冠状动脉综合征的作用非常关键[1]。替格瑞洛是P2Y12受体抑制剂的一种，常与阿司匹林联合用于治疗心血管疾病，具有起效迅速、疗效好、可逆抑制血小板聚集的优势。根据多中心临床试验结果，目前替格瑞洛标准推荐剂量是90 mg[2]。近年来有研究显示，亚洲人对替格瑞洛的生物利用度更高，60 mg替格瑞洛也可降低冠心病患者的心血管风险[3]。本研究对比了替格瑞洛标准剂量90 mg和低剂量60 mg两种方案用于不稳定型心绞痛老年（年龄＞60岁）患者的疗效和安全性，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2019年1至12月浙江中医药大学附属衢州中心医院收治的老年不稳定型心绞痛患者126例，按照随机数字表法分为标准剂量组和低剂量组各63例。纳入标准：年龄≥60岁；符合不稳定型心绞痛诊断标准[4]；近1个月内未接受过口服抗凝药物治疗；未行血运重建治疗，包括冠状动脉旁路搭桥术和冠状动脉支架植入术。排除标准：患有遗传性或获得性凝血功能障碍者；患有缓慢性心律失常、急慢性贫血、急慢性肾衰竭者。剔除标准：治疗期间更换治疗方案、自行改变服用剂量、失访患者。标准剂量组剔除2例自行改变服用剂量者、1例失访者，共纳入患者60例，其中男35例，女15例；年龄 61～78（69.26±7.20）岁；基础疾病：高血压 32例，糖尿病25例，高脂血症24例；药物应用史：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）45例，β 受体阻滞剂 41例，他汀类 49例，钙离子拮抗剂10例，利尿剂5例。低剂量组剔除2例更换治疗方案者、1例自行改变用药剂量者，共纳入患者60 例，其中男 33 例，女 27 例；年龄 60～75（68.74±6.86）岁；基础疾病：高血压29例，糖尿病24例，高脂血症26例；药物应用史：ACEI 47例，β受体阻滞剂39例，他汀类47例，钙离子拮抗剂11例，利尿剂6例。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准（审批文号：2019-01-036），所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组患者均接受阿司匹林联合替格瑞洛治疗，标准剂量组：口服阿司匹林肠溶片（德国拜耳医药保健有限公司，国药准字：J20171021，规格100 mg/片）100 mg/次，1次/d，首次口服替格瑞洛片（英国阿斯利康制药有限公司，批号：H20171037，60 mg/片；H20120486，90 mg/片）负荷剂量 180 mg，随后 90 mg/次，2次/d。低剂量组：口服阿司匹林肠溶片100 mg/次，1次/d，首次口服替格瑞洛片负荷剂量120 mg，随后60 mg/次，2次/d。两组患者均连续治疗6个月。

1.2.2 疗效评价 治疗3个月后参照《中药新药临床研究指导原则》评价疗效，显效：心电图恢复正常，心绞痛症状消失；有效：心电图达到有效标准，心绞痛症状显著改善；无效：心电图和心绞痛症状无明显改善甚至加重。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.2.3 观察指标 （1）抗血小板治疗有效率：治疗7 d后进行血栓弹力图检查，检测二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）抑制率、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）抑制率。（2）缺血、出血风险评估：治疗7 d后进行血栓弹力图检查，检测ADP诱导的血小板-纤维蛋白凝块强度（ADP-induced platelet-fibrin clot strength，MAADP），MAADP＞47 mm说明存在较高的血栓形成风险，MAADP＜31 mm说明存在较高的出血风险；采用流式细胞仪检测血小板反应指数（platelet reactivity index，PRI），PRI＞50%说明存在较高血栓形成风险，PRI＜16%说明存在较高出血风险；（3）不良心血管事件和出血事件：每月随访1次，统计出血事件和不良心血管事件（心肌梗死、卒中、心力衰竭、心源性猝死、靶血管重建等）。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]

由表1可见，两组患者总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组患者抗血小板治疗有效率比较 见表2。

表2 两组患者抗血小板治疗有效率比较（%）

由表2可见，两组患者AA抑制率、ADP抑制率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 两组患者MAADP、PRI和出血事件发生率比较见表3。

由表3可见，两组患者均未出现不良心血管事件，标准剂量组MAADP、PRI均低于低剂量组（均P＜0.05），标准剂量组出现轻度出血3例（牙龈出血2例，皮下出血1例），低剂量组出现轻度出血1例（牙龈出血），两组出血事件发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 两组患者MAADP、PRI和出血事件比较

3 讨论

心绞痛是临床常见的心血管疾病，在老年人群的患病率约7.19%，不稳定型心绞痛的疼痛程度强、持续时间长，对患者生活质量受影响大[5]。不稳定型心绞痛由于血管狭窄、堵塞，导致心肌缺血缺氧，治疗应以疏通血管、防止血栓为主。抗血小板是治疗心绞痛的重要手段，阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板方案是各大指南推荐的用药方案。替格瑞洛属于P2Y12抑制剂，抗血小板聚集作用强，不会因代谢酶差异引起抗血小板个体差异，相较于氯吡格雷更有优势。

目前，国内外推荐的替格瑞洛用于心血管疾病的标准剂量是90 mg，近年来低剂量替格瑞的临床研究也逐渐开展[3]。Bonaca等[6]研究显示，60 mg替格瑞洛治疗冠心病的疗效与标准剂量相当。Hiasa等[7]发现，相较于90 mg标准剂量，45 mg替格瑞洛对稳定性冠心病的血小板聚集抑制率稍低，但是仍高于氯吡格雷的结果。由此可见，低剂量替格瑞洛用于心血管疾病的治疗具有一定可行性。本研究将60 mg替格瑞洛用于不稳定型心绞痛患者，结果显示，两组患者总有效率比较差异无统计学意义，说明低剂量替格瑞洛用于不稳定型心绞痛同样效果良好。阿司匹林、替格瑞洛分别通过阻断AA的转化、ADP信号传导来抑制血小板聚集，抗血小板效果可通过ADP抑制率、AA抑制率体现。本研究中标准剂量组AA抑制率、ADP抑制率稍高于低剂量组，但两组无统计学差异，一方面，这可能是因为中国人对替格瑞洛的利用度更高，低剂量就能够发挥良好的抗血小板作用，虽然90 mg剂量产生的抗血小板作用略高于60 mg剂量，但是60 mg与90 mg之间的剂量差所产生的抗血小板效应并未达到统计学差异；另一方面，双抗血小板长期治疗应该至少坚持12个月，而本研究治疗时间仅6个月，两者疗效可能尚未完全真实反映出来，长期疗效仍需进一步研究。本研究中抗血小板作用结果与Storey等[8]的结果一致，但与Hiasa研究结果存在差异。这可能是由于两个研究纳入对象的种族人群不同，其次可能与两研究选择的剂量不同有关，Hiasa等用于冠心病的替格瑞洛是45 mg，低于本研究用药剂量（60 mg），因而血小板抑制率稍低。

MAADP、PRI常用来评估缺血、出血风险，MAADP＞47 mm、PRI＞50%说明存在较高的血栓风险，MAADP＜31 mm、PRI＜16%说明存在较高的出血风险[9]。本研究中低剂量组患者MAADP、PRI略高于标准剂量组，但均处于血小板治疗窗内，对缺血风险并无明显影响，本研究也证实了这一点，两组均未发生不良心血管事件。出血是抗血小板治疗最常见的不良反应，降低出血风险与降低缺血风险同等重要。本研究中低剂量替格瑞洛血小板反应适中，标准剂量组更接近出血临界值，提示抗血小板作用过强，出血风险较高。总体来看，低剂量替格瑞洛可将缺血-出血风险控制在合理范围内，同时降低缺血、出血风险。

综上所述，60 mg低剂量替格瑞洛治疗老年不稳定型心绞痛的疗效与标准剂量相当，可将缺血、出血风险控制在合理范围内，同时降低缺血、出血风险。本研究仍存在不足之处，双联抗血小板长期治疗应该至少坚持12个月，本研究治疗时间仅6个月，长期疗效仍待进一步研究。