儿童肾细胞癌诊治现状

李仲荣

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，在儿童中很少见。近年来，儿童RCC年发病率逐渐升高。肾母细胞瘤（Wilms tumor，WT）是儿童常见的肿瘤，其发病率随着儿童年龄增长而降低，但是RCC发病率在5岁以上儿童中逐渐升高，其中5岁以后至成年前儿童肾肿瘤的主要类型为RCC。国家卫生健康委员会在2019年1月发布了《RCC诊疗规范（2018版）》，但儿童RCC的组织病理学、遗传学、临床特征、治疗方法及预后等与成人有所不同，故本文对儿童RCC诊治现状作一述评。

1 儿童RCC的病理分型与临床分期

1981、1997、2004、2016年WHO共推出过4个版本的肾脏肿瘤分类标准，目前临床上普遍使用的是2016年WHO第4版肾脏肿瘤病理组织学分类标准[1]，见表1。根据与遗传综合征的关系，RCC可分成遗传性RCC和散发性RCC。由于单纯从病理形态上难以区分遗传性RCC和散发性RCC，WHO建议通过形态学特征结合免疫细胞化学或荧光原位杂交进行诊断。成人RCC最常见的病理组织学类型为透明细胞癌，而乳头状RCC在成人中很少见，但在青少年中较为常见。MiT家族易位型RCC在儿童中逐渐成为一种最常见的亚型，主要包括TFE3型和TFEB型。

一项来自美国儿童肿瘤协作组（Children's Oncology Group，COG）的儿童和青少年RCC前瞻性研究结果显示，2006至2012年收治的68例患儿中，40例为TFE3相关易位型RCC，13例为非特定和（或）其他类型的RCC，9例为乳头状RCC，6例为肾髓质癌；这组患儿男39例，中位年龄13岁[2]。在国际儿童肿瘤学会肾肿瘤研究组的数据库中，1993至2019年登记儿童RCC 122例，其中65例行TFE3和（或）TFEB易位的免疫组化及分子生物学检测，结果发现易位型RCC 36例、乳头型19例、透明细胞型4例、未报告组织学亚型1例；其余57例未行易位检测或TFE细胞遗传学及免疫组化结果缺失，最常见的RCC组织亚型为乳头型21例、透明细胞型11例，10例未报告组织学亚型[3]。国内谢起根等[4]报道2014至2016年单中心收治儿童RCC 7例，包括透明细胞型5例和乳头型2例，其中4例确诊为MiT家族易位型RCC。

RCC分期目前采用最广泛的是美国癌症分期联合委员会制定的TNM分期及预后分期标准，见表2。临床分期和病理组织学类型会影响儿童RCC的预后。Rialon等[5]对美国国家癌症数据库1998至2011年0～17岁304例RCC患儿进行分析，其中39%为Ⅰ期，16%为Ⅱ期，33%为Ⅲ期，12%为Ⅳ期；所有患儿1、5年生存率分别为87%和70%，显示肿瘤体积增大、淋巴结阳性及病理分期高是影响生存的危险因素。

表1 2016年WHO肾脏肿瘤病理组织学分类标准

表2 美国癌症分期联合委员会制定的TNM分期及预后分期标准

2 儿童RCC的临床表现与诊断

儿童RCC一般早期无症状，但有时症状多变。临床表现可由肾肿瘤本身或转移灶的压迫和侵犯导致，也可由RCC细胞所分泌的激素或代谢产物所产生，即副瘤综合征。腰痛、血尿、腹部包块被称为RCC三联征，是常见的临床表现；但RCC患儿很少具备RCC三联征，最常见的临床症状是肉眼血尿。与儿童WT相比，RCC发病年龄较大，多见于5岁以上儿童，男童多见。

RCC患儿实验室检查可表现为血尿、贫血、ESR增快、高血糖、高血钙、肾功能异常及肝功能异常等，目前尚无公认的用于儿童RCC辅助诊断的血清学标志物。影像学检查对儿童RCC的诊治有重要作用。腹部超声检查是发现肾肿瘤最简便和常用的方法，可作为筛查手段及术后随访的日常检查方法。腹部CT检查是儿童RCC术前诊断及术后随访的最常用检查方法，包括平扫和增强扫描。CT检查可对大多数肾肿瘤进行定性诊断，具有较高的诊断灵敏度和特异度，经CT检查明确诊断而拟行手术切除的患者一般无需术前穿刺活检证实。腹部MRI检查是儿童RCC术前诊断及术后随访的较常用检查方法，优点是无放射性，适合儿童患者及对比剂过敏者。

儿童肾肿瘤穿刺活检在鉴别非WT与WT方面的作用有限，多数患儿在肾切除术后确诊为RCC[6]。根据国际儿童肿瘤学会肾肿瘤研究组（RTSG），除非WT的表现不典型，否则在新辅助化疗前肾肿瘤的诊断性活检不是强制性的[7]。但当肾肿瘤难以区分良恶性时，诊断性穿刺活检的结果有助于决定是否进行肾单位保留手术。

3 儿童RCC的治疗

不管儿童RCC为何种病理亚型，手术都是主要治疗方式[8]。局限性RCC仅通过手术即可获得良好的预后。肾完全切除的儿童RCC，不管淋巴结活检病理是否阳性（N1），不需要辅助治疗都有良好的预后[2]。目前尚无相关文献支持全身化疗或单纯放疗能获得更多生存益处。

3.1 手术治疗 根治性肾切除术（radical nephrectomy，RN）是治疗儿童RCC的标准术式，经典的RN切除范围包括患肾、肾周筋膜、肾周脂肪、同侧肾上腺、从膈肌脚到腹主动脉分叉处淋巴结以及髂血管分叉以上输尿管；但当前观念已发生变化，不推荐术中常规行肾上腺切除和区域淋巴结清扫。

保留肾单位手术（nephron-sparing surgery，NSS）/肾部分切除术（partial nephrectomy，PN）不但在成人，在儿童中也已得到开展。在成人患者中，直径＜7 cm、边界清晰且位于肾脏边缘的肾肿瘤可考虑行NSS[9]。目前，儿童肾肿瘤行NSS的临床报道较少。Liu等[10]采用NSS治疗9例儿童肾肿瘤，术后6个月患儿肾功能良好，而儿童易位型RCC生物学行为偏惰性，故认为直径＜7 cm的儿童易位性RCC接受NSS也是安全可行的。PN与RN治疗≥7 cm肾肿瘤的Meta分析显示，尽管PN保留了肾功能，但手术并发症发生率较高，生存率无明显差异[11]。刘超等[12]对11例儿童RCC行NSS，结果显示全部患儿成功实施开放经腹NSS，肿瘤直径2.2～6.9 cm，平均3.3 cm。

在儿童RCC手术中，根治性淋巴结清扫（radical lymph node dissection，RLND）的作用尚有争议[6]。RLND并不能改善淋巴结阳性且无远处转移的成人RCC患者的预后[13]。Ljungberg等[14]指出，RLND不能提高淋巴结阴性（cN0）患者的生存率，也不能改善局部淋巴结转移（cN1）患者的预后。

对不可切除的RCC和转移性RCC的治疗，减瘤手术可提高生存率[15]。但一项前瞻性Ⅲ期随机对照试验比较了单独舒尼替尼或舒尼替尼联合减瘤手术治疗转移性RCC的疗效，结果显示差异无统计学意义。在转移性病灶中，如果有较大的淋巴结，建议行淋巴结活检而不是淋巴结清扫术，并考虑使用舒尼替尼进行辅助治疗。

3.2 其他治疗 研究表明，RCC对常规化疗有抵抗，无明显疗效[16]。此外，RCC被认为相对抗辐射，对放疗亦无明显效果[17]。免疫治疗可能在儿童RCC中发挥一定作用，但仍需开展更大规模的研究证实。目前有文献报道IL-2成功治疗转移性儿童RCC[18]。舒尼替尼是一种抑制多种生长因子受体的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已被批准用于成人RCC的治疗，但在儿童中的疗效如何尚待观察。造血干细胞移植是一种用于治疗各种小儿实体瘤的抢救性治疗方法，但尚无用于儿童RCC的临床报道。此外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司、选择性MET抑制剂替伐替尼和沃利替尼、纳武单抗、易普利姆玛等用于不同亚型RCC的研究正在开展中，但是否有效尚待评价明确。

4 MiT家族易位型RCC

目前主要包括2类肿瘤，分别与2个转录因子（TFE3、TFEB）出现融合基因相关，Xp11转位造成TFE3基因的融合，t（6；11）转位造成MALAT1-TFEB基因的融合。t（6；11）易位型RCC较Xp11易位型RCC少见，后者也有称Xp11.2易位TFE3基因融合相关性RCC，简称Xp11.2易位性RCC。这一RCC亚型在儿童期多见，仅占成人期RCC的1.6%～4.0%，是成人RCC的一种少见亚型。该亚型由De Jong等[19]于1986年首次报道，2004年首次出现于WHO的RCC病理组织学分类中，2016年被纳入MiT家族易位型RCC[1]。该病的病因仍不明确，Argani等[20]在39例MiT家族易位型RCC患者中发现6例存在化疗史。目前涉及RCC融合基因且已明确的有12种，其中以ASPL、PRCC与TFE3基因融合所致的易位型RCC最为常见[21]。

该亚型RCC大体病理不具有特征性。镜下Xp11易位型RCC表现为由透明细胞形成的乳头，伴有散在砂粒体沉着；而t（6；11）易位型RCC则为大小细胞组成的细胞巢，其内可见基底膜样物质沉着。免疫组化显示上皮标志物如CK、EMA等表达下降，可表达PAX8及其他肾小管标志物；t（6；11）易位型RCC均表达黑色素标志物，如 HMB45、Melan A、Cathepsin K 及 TFEB，而Xp11易位型RCC部分表达黑色素标志物及TFE3。马秋红等[22]检索2019年11月前儿童Xp11.2易位TFE3基因融合相关性RCC的相关文献并结合自己收集的3例患儿分析发现，19例患儿女8例，男11例；右肾10例，左肾9例；均为单发；位于肾髓质内4例，肾皮髓质内14例，皮质1例；出现腹膜后及腹主动脉旁淋巴结转移10例，腔静脉受累4例，远处转移3例。该学者还认为儿童Xp11.2易位型RCC多起源于肾髓质，多为类圆形或不规则形，瘤体大时突破包膜向外生长，边界尚清楚，即有“假包膜征”；肿瘤中心及周边点状、斑片状钙化灶可提示该肿瘤，且易出现淋巴结转移。

Xp11.2易位型RCC最典型的病理形态为镜下可见透明细胞组成的乳头状结构伴钙化结节（HE染色）；TFE3蛋白阳性诊断该病的灵敏度和特异度分别为97.5%和99.6%[23]。免疫组化染色细胞核TFE3蛋白阳性被认为是Xp11.2的特征性标志物，广泛用于临床[24]。TEF3基因在组织中广泛存在，但是在正常组织中半衰期较短，检测较为困难。最近有文献报道荧光原位杂交技术可在基因水平检测出TFE3基因易位。基因检测Xp11.2易位是诊断该肿瘤的金标准[25]，但该项技术操作较为繁琐、检测费用较高，目前尚未广泛开展。

儿童易位型RCC手术切除是首选治疗方案，伴有区域淋巴结转移的儿童及青少年患者亦应采取手术治疗。靶向药物对于伴转移的易位型RCC患者有一定效果，但儿童用药需谨慎。