散发性年轻结直肠癌远处转移的危险因素及预后因素分析

李琪 俞明明 邵巧晔 崔巍

结直肠癌是我国常见恶性肿瘤，近年来其发病率逐年升高[1]。该病好发于中老年人，但随着人们生活方式及饮食结构的改变，其流行病学特征和发病模式也有所变化[2-3]。临床上除了发病部位右移、女性患者增多等变化外，年轻患者的比例也逐渐增加[4-5]。年轻结直肠癌起病隐匿，临床表现多不典型，确诊时常分期较晚，甚至已发生远处转移，对家庭和社会危害严重。本研究回顾性分析127例散发性年轻（≤40岁[6-7]）结直肠癌患者的临床病理资料，总结远处转移特点，分析远处转移的危险因素及预后因素，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取宁波市医疗中心李惠利医院2010至2019年收治的散发性年轻结直肠癌患者127例，其中男 73 例，女 54 例；年龄 16～40[34（31，38）]岁；确诊时存在远处转移30例。纳入标准：（1）年龄≤40岁；（2）病理诊断为原发性结直肠腺癌；（3）临床资料完整。排除患有遗传性结直肠癌综合征、多发结直肠癌、合并其他恶性肿瘤的患者。本研究经本院医学伦理委员会审查通过，所有患者知情同意。

1.2 资料收集 收集患者性别、年龄、肿瘤位置、肿瘤直径、大体分型、分化程度、浸润深度、脉管侵犯、神经浸润、淋巴结转移、血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平、血清糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平、治疗及生存情况等临床病理资料。

1.3 随访情况 对30例发生远处转移的散发性年轻结直肠癌患者进行电话或门诊随访，每3个月随访1次。截至2020年6月30日，中位随访时间22个月。随访期间失访9例，最终完成随访21例。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。散发性年轻结直肠癌远处转移危险因素的多因素分析采用二元logistic回归分析。采用ROC曲线评价血清肿瘤标志物预测远处转移的效能。绘制Kaplan-Meier生存曲线，总体生存率比较采用log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 散发性年轻结直肠癌远处转移特征 30例远处转移患者中，男 13 例，女 17 例；年龄 25～40[35（32，38）]岁；肝转移14例（46.7%），肺转移2例（6.6%），腹膜转移 14例（46.7%）；M1a期 15例（50.0%），M1b期 1例（3.3%），M1c期14例（46.7%）；寡转移6例（20.0%），非寡转移24例（80.0%）；采取以手术[其中根治手术4例、姑息手术13例]为主的综合治疗17例（56.7%），单纯化疗4例（13.3%），不详 9例（30.0%）。

2.2 散发性年轻结直肠癌远处转移的危险因素分析经单因素分析显示，肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移、CEA、CA19-9与散发性年轻结直肠癌远处转移有关（均P＜0.05），见表1。将单因素分析显示P＜0.05的3个影响因素（分化程度、浸润深度、淋巴结转移）和具有临床意义的指标（肿瘤直径）纳入多因素分析，结果显示淋巴结转移（OR=3.572，95%CI：1.041～12.250，P＜0.05）是散发性年轻结直肠癌远处转移的独立危险因素。

表1 散发性年轻结直肠癌远处转移危险因素的单因素分析

2.3 CEA、CA19-9对散发性年轻结直肠癌远处转移的预测效能 CEA预测散发性年轻结直肠癌远处转移的AUC为0.757，截断值为6.15 μg/L，灵敏度为0.759，特异度为0.807；CA19-9预测散发性年轻结直肠癌远处转移的AUC为0.710，截断值为33.35 U/ml，灵敏度为0.621，特异度为0.830，见图1。

图1 癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）预测散发性年轻结直肠癌远处转移的ROC曲线

2.4 散发性转移性年轻结直肠癌患者生存分析 21例发生远处转移的年轻结直肠癌患者完成随访，其中死亡 13例，存活 8例；总生存期 22（12，28）个月，2 年生存率为28.6%，生存曲线见图2。

图2 21例散发性转移性年轻结直肠癌患者的生存曲线

2.5 散发性转移性年轻结直肠癌预后因素分析 经单因素分析显示，不同肿瘤分化程度、治疗方式的散发性转移性年轻结直肠癌患者总生存期比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。由于转移性年轻结直肠癌病例较少，未行多因素分析。

表2 散发性转移性年轻结直肠癌预后因素分析

3 讨论

与中老年患者相比，年轻结直肠癌患者具有不同的临床病理特征。既往研究指出，年轻结直肠癌患者的整体发病率较低，肿瘤位置多在左半结直肠，以中晚期多见，分化程度低且存在淋巴结转移及远处转移的比例较高，脉管及神经侵犯率也较高，患者预后较差[8-9]。本文对散发性年轻结直肠癌的远处转移特点、危险因素及预后因素作一分析，以期为临床诊疗提供参考。

研究表明，肝脏是结直肠癌远处转移最常见的靶器官，其次是肺和腹膜[10]。本研究30例转移性年轻结直肠癌患者发生肝转移或腹膜转移分别14例，而肺转移仅2例。腹膜转移患者预后往往较差，目前主要采取姑息性治疗手段，患者总生存期较短[11]。本研究中获得随访的、发生远处转移的21例患者大多数虽行以手术为主的综合治疗，但总生存期仅为22个月左右，2年生存率不足30%。关于年龄与腹膜转移的关系，刘峰等[12]回顾性分析了873例结直肠癌患者的临床病理资料发现，年龄≤40岁的患者腹膜转移发生率较高；何振华等[13]分析1 170例结直肠癌患者的临床病理资料，亦发现年龄与腹膜转移有关。本研究发现散发性转移性年轻结直肠癌患者常合并多个转移灶，即非寡转移状态，往往难以根治切除。

结直肠癌的发生、发展是一个复杂的过程，从癌变到发生远处转移经历一连串的分子事件，其危险因素可能包括肿瘤直径、大体类型、分化程度、浸润深度、淋巴结状态等。肿瘤直径反映了体内肿瘤负荷，肿瘤直径越大则发生浸润转移的概率越高。大体类型是肿瘤生长方式的体现，溃疡型病变分化程度较低，故发生转移较早；浸润型病变易发生肠腔狭窄和肠梗阻，分化程度低，故发生转移早，患者预后差；隆起型病变多表现为腔内肿块，肠壁外的浸润转移发生较晚，患者预后较好[14]。分化程度低的低分化腺癌、黏液腺癌或印戒细胞癌生物学行为差，侵袭力强，易发生远处转移。在临床上可以看到，当肿瘤局限于黏膜层时，不会发生淋巴结转移或远处转移；当肿瘤浸润至黏膜下层时，开始有淋巴结转移出现；随着浸润深度的增加，特别是当肿瘤浸润至浆膜外时，淋巴结转移和远处转移的发生率明显增加。这反映了肿瘤扩散的一般规律，即随着浸润深度的增加，转移从局部淋巴结开始，逐渐向远处播散[15]。本研究单因素分析发现，肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移与散发性年轻结直肠癌远处转移有关，与既往报道基本相符。此外，还发现血清肿瘤标志物CEA、CA19-9与散发性年轻结直肠癌远处转移有关，进一步作ROC曲线分析发现CEA≥6.15 μg/L或CA19-9≥33.35 U/ml时存在远处转移的可能，具有一定的临床意义。笔者建议，对于血清CEA和（或）CA19-9初筛阳性的患者，建议进一步行影像学检查确认；此外，可考虑CEA和CA19-9联合检测以提高预测灵敏度。

本研究还对散发性转移性年轻结直肠癌的预后因素作了分析，结果发现以手术为主的综合治疗可以改善患者预后。这提示即使是处于晚期或非寡转移状态，临床医生也应重视手术等局部治疗在年轻结直肠癌综合治疗中的价值。其次，多学科综合治疗模式应早期介入年轻患者的诊疗决策，使得部分患者可通过转化治疗实现手术切除，或者通过姑息治疗实现长期生存。同时，本研究还发现分化程度可影响患者预后。

综上所述，散发性年轻结直肠癌远处转移部位以肝脏、腹膜多见；淋巴结状态是影响其发生远处转移的独立危险因素，血清CEA、CA19-9水平对远处转移具有一定的预测效能；肿瘤分化程度、治疗方式可能影响远处转移患者的预后。