血栓弹力图评估PCI后氯吡格雷不敏感患者抗血小板药物的疗效

张苗苗，史晓红，范煜东，张庆军，张子龙，吴迪

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的治疗。而行PCI的患者中，血小板活化和聚集在冠状动脉（冠脉）支架内血栓形成中起关键作用，PCI围术期及术后长期应用抗血小板药物尤为重要。即使接受标准的抗血小板治疗，仍有部分患者发生心脏缺血及血栓事件[1]，目前国际上的抗血小板治疗的效果缺乏科学客观的临床评价手段，治疗的个体化难以有效实施。血栓弹力图（TEG）广泛用于测量花生四烯酸（AA）和腺苷二磷酸（ADP）途径诱导的血小板抑制率，在评估抗血小板治疗的效果中发挥了重要作用[2,3]。但冠心病PCI后不同抗血小板药物的疗效，尤其是对ADP抑制率下降的患者更换药物后的效果评价目前尚未统一结论。本研究拟应用血栓弹力图评估冠心病PCI后患者血小板抑制率的情况及对氯吡格雷不敏感患者不同抗血小板药物的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组选取2013年8月至2015年10月于应急总医院心内科住院行PCI并规律应用阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治疗的冠心病278例，其中男性187例，女性91例，年龄36～91（65.19±11.08）岁。纳入标准：诊断为冠心病并行PCI的患者，同时规律应用阿司匹林及氯吡格雷抗血小板治疗。排除标准：急性感染、出血性疾病、慢性肝功能不全、严重心瓣膜病、严重心力衰竭、心源性休克、恶性肿瘤、妊娠或其他预期寿命小于1年的严重疾病的患者。分析278例入组患者AA抑制率和ADP抑制率的不达标情况；根据ADP抑制率是否达标分为达标组及未达标组；ADP抑制率未达标组即对氯吡格雷不敏感患者100例，随机将其中49例的氯吡格雷更换为替格瑞洛治疗，为替格瑞洛组，并于1周后复查血栓弹力图，应用氯吡格雷的患者为氯吡格雷组；分析替格瑞洛组换药前后AA抑制率和ADP抑制率的变化及其与达标组的差异。

1.2 方法

1.2.1 一般临床资料的收集临床基本资料包括年龄、性别、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、饮酒、周围血管病、脑血管病史及陈旧心肌梗死等病史等。

1.2.2 生化指标检测所有对象于清晨空腹12 h采肘静脉血5 ml，测定胆红素、血脂、肾功能、血糖及同型半胱氨酸等生化指标，均由贝克曼AU2700全自动生化分析仪自动检测。试剂由日本第一化学药品株式会社、北京中生北控有限公司和德赛公司提供。

1.2.3 血栓弹力图检测规范应用拜阿司匹林 100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d双重抗血小板治疗7 d后，采集患者的空腹血液样本进行血栓弹力图检测。应用TEG系统（CFMS-LEPU-8800，中国）测试AA抑制率和ADP抑制率。AA抑制率和ADP抑制率分别通过AA和ADP途径对血小板产生抑制作用。AA抑制率＜50%为AA抑制率未达标，AA抑制率≥50%为AA抑制率达标；ADP抑制率＜50%为ADP抑制率未达标，ADP抑制率≥50%为ADP抑制率达标。

1.2.4 随访情况随访患者出院1年内呼吸困难、出血、过敏等药物相关不良反应发生情况。

1.3 统计学方法所有数据均采用SPSS 22.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，正态分布数据两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；非正态分布数据采用非参数检验。计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血栓弹力图检测结果通过血栓弹力图检测的278例冠心病PCI后患者，ADP抑制率未达标100例，占入组患者的35.97%；ADP抑制率达标患者178例，占入组患者的64.03%。AA抑制率未达标46例，占入组患者的16.55%；AA抑制率达标232例，占入组患者的83.45%。ADP抑制率未达标患者的比例高于AA抑制率未达标患者比例。

2.2 两组基线资料比较根据ADP抑制率是否达标（ADP抑制率≥50%为达标）分为达标组及未达标组，两组在年龄、性别、高血压病史、高脂血症史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史、周围血管病史、脑血管病史及陈旧性心梗病史等方面差异无统计学意义（P均＞0.05），表1。

表1 两组间基线资料的比较

2.3 替格瑞洛组换药前后ADP抑制率及AA抑制率变化对氯吡格雷不敏感即未达标组患者100例，随机将其中49例患者的氯吡格雷更换为替格瑞洛治疗，作为替格瑞洛组，并于1周后复查血栓弹力图，换药后ADP抑制率及AA抑制率均较前升高，差异有统计学意义（P＜0.05），表2。

表2 换药前后ADP和AA抑制率的比较（%）

2.4 替格瑞洛组换药前后ADP和AA抑制率与达标组比较替格瑞洛组更换为替格瑞洛前ADP抑制率和AA抑制率低于达标组，差异有统计学意义（P＜0.05），表3。替格瑞洛组更换为替格瑞洛后ADP抑制率和AA抑制率与达标组相比，差异无统计学意义（P＞0.05），表4。

表3 换药前与达标组ADP和AA抑制率的比较（%）

表4 换药后与达标组ADP和AA抑制率的比较（%）

2.5 不良反应氯吡格雷组和替格瑞洛组在出院1年内随访均无严重出血及过敏反应的发生，替格瑞洛组4例（8.16%）患者出现轻度呼吸困难，坚持服药后缓解，氯吡格雷组未出现呼吸困难，差异有统计学意义（P＜0.05，表5）；替格瑞洛组出现2例（4.08%）皮下瘀斑、鼻出血等轻微出血，氯吡格雷组出现7例（3.06%）皮下瘀斑、鼻出血、牙龈出血及便潜血阳性等轻微出血，两组间轻微出血发生情况无统计学差异（P＞0.05），表5。

表5 两组1年内不良反应对比

3 讨论

抗血小板药物治疗可有效抑制血小板聚集，在PCI围术期尤其是术后的应用至关重要[4]。阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗作为PCI后的常规用药方案，可显著降低术后心血管不良事件的复发及死亡风险[4,5]。然而，临床上一部分患者即便接受了标准的双联抗血小板治疗，仍有缺血性事件的再次发生，可能与抗血小板药物未有效抑制血小板活性有关[6]。从药理学机制看，阿司匹林通过阻断血栓素A2引起血小板聚集发挥其抗血小板作用；氯吡格雷通过不可逆地抑制ADPP2Y12受体达到抑制血小板聚集的目的。血栓弹力图可通过不同的血小板诱导剂激活凝血途径的特定部分，其中AA途径抑制率和阿司匹林有关，而ADP途径抑制率与氯吡格雷或替格瑞洛有关。检测中诱导剂AA和ADP介导的血小板聚集在凝血级联反应中所发挥的作用可分别被量化，通过公式可直接得到抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛对血小板聚集率的影响[7]，有效区分不同作用机制药物的疗效，以便采取更为针对性的治疗方案。研究表明，在检测对氯吡格雷的反应性时，TEG相比光浊法、流式细胞技术具有更好的相关性[8]。

本研究利用TEG对PCI后规律服用阿司匹林和氯吡格雷的278例患者进行检测，发现ADP抑制率未达标者占35.97%，AA抑制率未达标者占16.55%，ADP抑制率未达标患者多于AA抑制率未达标患者。ADP抑制率未达标组患者ADP抑制率＜50%，提示对氯吡格雷不敏感，随机将其中49例患者的氯吡格雷更换为替格瑞洛抗血小板治疗，换药后ADP和AA抑制率均较换药前升高（P＜0.05），与对氯吡格雷敏感患者（达标组）相比，两组对血小板的抑制作用无明显差异（P＞0.05），提示替格瑞洛可以提高血小板在ADP途径和AA途径对抗血小板药物的反应性，且未增加出血等不良反应。结果表明，替格瑞洛应用于对氯吡格雷不敏感患者不仅能够增强ADP途径血小板抑制率，同时能显著改善AA诱导的血小板抑制率，分析其原因为：①将氯吡格雷替换为替格瑞洛后会影响体内血小板的活性和聚集能力，即机体整体血小板聚集能力下降，使阿司匹林的药效在一定程度上得到改善。②AA抑制率直接受替格瑞洛交叉影响的作用可能很小，主要与这两种药物影响COX-2通路，使COX-2活性降低有关。这是血小板基本功能受损后造成的AA抑制率的假性放大。替格瑞洛作为新一代的P2Y12受体拮抗药，较传统噻吩吡啶类抗血小板药物具有更加强效、稳定地抑制血小板聚集作用。

综上所述，研究显示血栓弹力图对ADP抑制率的测定有助于筛选出PCI后对氯吡格雷不敏感的患者，对于此类患者将氯吡格雷更换为替格瑞洛后可提高血小板AA途径和ADP途径对抗血小板药物的反应性，并不增加出血等药物不良反应发生。提示血栓弹力图可作为一个有效的工具评估PCI后对氯吡格雷不敏感患者中不同抗血小板药物的疗效，为患者制定个体化的抗血小板治疗方案以增加抗血小板疗效。本研究样本量较少，其确切效果和作用机制有待进一步探讨。