CapeOX、SOX及替吉奥单药新辅助化疗方案在进展期胃癌术前的应用效果及对患者MMP-9、VEGF水平的影响

陈怡，曹强，杨佳员，高成栋，卓飞

西安市长安区医院普通外科，陕西 西安 710100

胃癌是常见消化道恶性肿瘤之一，近些年随着人们生活水平的逐步提高，饮食结构逐渐发生改变，胃癌发病率呈逐年上升趋势，对人们的生命安全造成严重威胁[1]。胃癌早期起病隐匿，临床症状多无特异性，故而早期诊断困难，大多数患者确诊时已经步入进展期，错过最佳治疗时机。目前多以手术切除作为治疗胃癌的方式，但进展期胃癌肿块较大，单纯进行手术治疗效果不佳，易发生转移或产生淋巴结，且术后并发症多，复发率高，难以根治疾病[2]。1982 年FREI[3]率先提出新辅助化疗这一概念，最初用于晚期乳腺癌治疗，经临床实践后应用于胃癌治疗控制病变，新辅助化疗目的在于术前帮助患者辅以化疗缩小肿瘤体积，减少或清除隐匿病灶，降低肿瘤的临床分期，从而提高根治性手术切除率，改善患者生存质量。目前，各国对胃癌的治疗理念与模式不尽相同，故而进展性胃癌新辅助化疗方案种类较多[4]。本研究通过探讨卡培他滨联合奥沙利铂(CapeOX)、替吉奥联合奥沙利铂(SOX)及替吉奥单药新辅助化疗方案在进展期胃癌术前的应用效果，并分析其对基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响，以期为患者的临床治疗及进一步研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年12月西安市长安区医院诊治拟行胃癌手术的150例进展期胃癌患者为研究对象。纳入标准：(1)患者经检查确诊为进展期胃癌，初次接受放化疗；(2)患者及其家属知晓此研究，并同意参与；(3)临床资料完整。排除标准：(1)对研究所用药物过敏者；(2)有严重肝、肾功能不全者；(3)合并感染及其他恶性肿瘤者；(4)处于妊娠/哺乳期者。按随机数表法将患者均分为CapeOX组、SOX组和替吉奥单药组各50例。CapeOX组中男性29例，女性21例；年龄33～79岁，平均(56.32±5.51)岁；病变位于胃窦24例，胃底9例，胃体17例；TNM分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期26 例。SOX 组中男性31 例，女性19 例；年龄34～80岁，平均(57.34±5.83)岁；病变位于胃窦26例，胃底8 例，胃体16 例；TNM 分期：Ⅲ期22 例，Ⅳ期28 例。替吉奥单药组中男性30例，女性20例；年龄33～80岁，平均(56.77±5.60)岁；病变位于胃窦25例，胃底9例，胃体16例；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期27例。三组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 (1)CapeOX组：第1天，根据每位患者体表面积(剂量为130 mg/m2)静脉滴注奥沙利铂；第1～14 天，患者早、晚口服卡培他滨1 500 mg，第15～21 天停药。(2)SOX 组：第1 天，根据每位患者体表面积(剂量为130 mg/m2)静脉滴注奥沙利铂；第1～14 天，患者早、晚口服40 mg替吉奥，第15～21天停药。(3)替吉奥单药组：第1～14 天，患者早、晚口服40 mg 替吉奥，第15～21 天停药。3 周为1 个周期，所有患者需在术前持续化疗3 个周期，待化疗结束3 周后为患者行胃癌手术治疗。对患者行气管插管后给予全麻，手术取截石位，进行常规消毒后建立起人工气腹及手术观察、操作所需通道；通过建立的通道仔细观察肿瘤的大小、形状及位置，使用超声刀将肿瘤切除，随后对患者淋巴结进行清扫；手术结束后对患者腹腔行常规清洗，确认无不良状况后，将引流管留置，正常关闭腹腔。术后3 周继续按方案为患者进行新辅助化疗，围术期共化疗8个周期。

1.3 观察指标与检测方法 (1)比较三组患者的临床疗效。临床疗效评价标准[5]：完全缓解：患者病灶全部消失；部分缓解：患者病灶缩＞30%；稳定：患者病情介于部分缓解与进展；进展：患者增加新的病灶。客观缓解：患者病灶消失或缩小到一定程度且持续一定时间。客观缓解率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%；临床获益：患者病灶缩小或稳定且持续一定时间。临床获益率=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)/总例数×100%。(2)比较三组患者化疗前、化疗8个周期后的MMP-9、VEGF水平。采用酶联免疫吸附法于化疗前后为三组患者进行MMP-9、VEGF水平检测，仪器选用罗氏cobas c311全自动生化分析仪，需由专业人员严格按照规章制度及操作步骤完成检测。(3)比较三组患者的不良反应发生情况和1年生存率。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，多组比较采用单因素方差分析，两两比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的临床疗效比较 CapeOX 组、SOX 组患者的客观缓解率和临床获益率明显高于替吉奥单药组，差异有统计学意义(P＜0.05)，而CapeOX组和SOX 组患者的客观缓解率和临床获益率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 三组患者的临床疗效比较(例)

2.2 三组患者化疗前、化疗8个周期后的MMP-9、VEGF 水平比较 化疗8 个周期后，三组患者的MMP-9、VEGF 水平明显低于化疗前，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，且CapeOX组、SOX组患者的MMP-9、VEGF 水平明显低于替吉奥单药组，差异有统计学意义(P＜0.05)，而CapeOX 组和SOX 组患者化疗8 个周期后的MMP-9、VEGF 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 三组患者化疗前、化疗8个周期后的MMP-9、VEGF水平比较()

表2 三组患者化疗前、化疗8个周期后的MMP-9、VEGF水平比较()

注：与同组内治疗前比较，aP＜0.05；与替吉奥单药组比较，bP＜0.05。

2.3 三组患者的不良反应状况比较 CapeOX组、SOX 组患者的不良反应发生率均明显低于替吉奥单药组，差异具有统计学意义(χ2=6.671，P=0.036＜0.05)，而CapeOX 组和SOX 组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 三组患者的不良反应状况比较(例)

2.4 三组患者的1 年生存率比较 CapeOX 组、SOX 组患者的1 年生存率分别为82.00% (41/50)、86.00% (43/50)，均明显高于替吉奥单药组的56.00%(28/50)，差异有统计学意义(χ2=14.027，P＜0.05)，而CapeOX 组、SOX 组患者的1 年生存率比较差异无统计学意义(χ2=0.298，P＞0.05)。

3 讨论

近些年，随着医学诊疗技术的持续进步和发展，胃癌患者的临床治疗从单纯手术发展为多学科协作治疗，新辅助化疗是其中极为重要的一环。相比单纯的手术治疗，其优势在于将手术前、后化疗的优点相结合，通过有效抑制肿瘤细胞，使原发肿瘤病灶范围进一步缩小，从而降低患者TNM分期，促使根治性切除率的进一步提升；而且能够有效减少手术后肿瘤细胞的扩散，严格控制其转移及复发率，对提升患者生存质量、延长其生存期有重要意义[6-7]。

卡培他滨是一种新型的口服抗肿瘤药，其能够通过肿瘤组织内多种酶的作用和胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)的催化转变为5-Fu，从而充分发挥靶向性抗肿瘤作用[8]。相比正常组织，胃癌等恶性肿瘤组织当中的TP 活性更高，而TP 的高表达水平有利于肿瘤组织中卡培他滨的选择性激活，既能够促进肿瘤组织中5-Fu浓度的显著提升，同时能够避免或减轻对正常组织的损伤，进一步加强药物的靶向抗肿瘤作用，显著减少不良反应[9-10]。奥沙利铂是新一代的铂类化疗药物，与顺铂相比，其抗肿瘤活性更广、肾毒性与消化道毒性更轻，因此，奥沙利铂能够应用于体质较弱的、老年晚期胃癌患者；而且奥沙利铂对肿瘤组织的TP表达起诱导作用，进一步提升卡培他滨的转化率，从而显著提升临床疗效，表现出两药联合化疗的优良协同作用[11-12]。本研究显示，化疗8 个周期后，相比予以替吉奥单药新辅助化疗方案的患者，予以CapeOX 新辅助化疗方案患者的临床疗效更为显著，客观缓解率和临床获益率更高，不良反应发生率更低，且1年生存率更高。替吉奥的成分主要包括替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾，替加氟在肝脏经过细胞色素P450 的作用，能够生成5-Fu，口服生物利用度较好；吉美嘧啶对5-Fu的分解起积极的抑制作用，能够有效维持稳定的5-Fu血药浓度，进一步延长药效时间；奥替拉西钾可以有效抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶，进而阻断5-Fu 的磷酸化，进一步降低5-Fu 磷酸化导致的消化道毒性[13-14]。有报道表明，胃癌患者单纯应用替吉奥化疗虽然可以有效减少不良反应，促进其生存质量提高，但是临床疗效不显著[15]。而奥沙利铂对5-Fu及顺铂耐药的肿瘤细胞也有较强的杀伤性，且无肾脏毒性，消化道毒性更轻，因此患者更容易耐受，能更明显地减轻其消化道反应；加之奥利沙铂水溶性高、毒性低的特性，与5-Fu 联合应用表现出更优良地协同作用，能够更显著地降低其不良反应的发生风险。有报道显示，SOX新辅助化疗方案可以促进患者临床疗效及根治性手术切除率的明显提高，使其生存期进一步延长，对促进其预后有重要意义[16]。本研究显示，化疗8 个周期后，相比予以替吉奥单药新辅助化疗方案的患者，予以SOX新辅助化疗方案患者的临床疗效更为显著，客观缓解率和临床获益率更高，不良反应发生率更低，且1年生存率更高，与上述报道基本一致。

MMP-9 能够促使胃癌细胞有效侵袭、转移到正常组织当中，MMP-9 表达水平的高低能够有效反映胃癌细胞复发及转移的风险；VEGF在肿瘤血管的新生中发挥较强的诱导作用，临床检测其表达水平在诸多癌症、癌旁组织中均较高[17-18]。本研究显示，化疗8 个周期后，相比予以替吉奥单药新辅助化疗方案的患者，予以CapeOX及SOX 新辅助化疗方案患者的治疗后MMP-9、VEGF 水平更低，说明CapeOX 及SOX 新辅助化疗方案均对肿瘤细胞的血管新生起抑制作用，且可以有效阻断细胞外基质的降解，使肿瘤病灶组织进一步萎缩，进而达到抗肿瘤、改善生存质量的目的。

综上所述，CapeOX 及SOX 新辅助化疗方案均可有效提高进展期胃癌患者的临床疗效，促进其客观缓解率和临床获益率的明显提高，且有效降低患者MMP-9、VEGF水平，显著降低不良反应的发生风险，进一步提高1年生存率，值得临床推广应用。