不同剂量羟乙基淀粉40氯化钠在低灌注致短暂性脑缺血发作中的疗效观察

高春斌

短暂性脑缺血发作(TIA)是一种神经科急症，是由于局灶性脑、脊髓或视网膜缺血引起的神经功能障碍的短暂发作，而没有急性梗死或组织损伤。目前TIA的定义已从基于时间的标准转变为基于组织损伤的标准[1,2]，TIA最常见的发病机制主要是血流动力学改变及微栓塞，由于其发作迅速，应立即通过影像学检查和实验室检查对TIA进行评估，以降低发生中风的风险。研究表明TIA患者中灌注异常的发生率较高，达七成以上[3]。与此同时，由于低灌注的存在，导致微栓子崩解或向血管远端移动障碍,导致栓子清除障碍，严重影响了症状的缓解。目前临床上措施包括积极治疗血压，高剂量他汀类药物，抗血小板治疗，血糖控制，饮食和锻炼。需要对特定的潜在病因进行相应的管理[4]。羟乙基淀粉40氯化钠注射液是一种血容量补充药。有改善低灌注、抑制血管内红细胞聚集、改善微循环障碍的作用。目前对于此药在TIA的疗效上尚无明确报道，因此本研究采用高、低两种剂量的羟乙基淀粉40氯化钠注射液用于治疗TIA，观察其疗效，并探索其作用原理，为TIA的药物治疗提供实验依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月至2019年1月在我科住院及门诊治疗的TIA患者78例为研究对象，随机分为高、低剂量治疗组和对照组，每组26例。高剂量组男17例，女9例；年龄45～74岁，平均年龄(55.17±6.75)岁；ABCD2分级(3.62±1.45)。低剂量组男13例，女13例；年龄41～70岁，平均年龄(51.17±8.54)岁；ABCD2分级为(3.34±1.21)。对照组男14例，女12例；年龄45～73岁，平均年龄(57.17±5.56)岁；ABCD2分级为(3.47±1.10)。3组性别比、年龄及ABCD2评分差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合《短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识2014》的诊断标准[5]，入院患者均行CTA和DSA检查，符合诊断标准，②所有患者未接受手术治疗;③患者及家属签署知情同意文件。

1.2.2 排除标准：①年龄>75岁;②合并其他疾病脑梗死、癫痫等患者;③合并严重心、肝、肾等重要脏器功能障碍者及严重高血压、新鲜脑梗死、出血性疾病患者;④对静脉滴注羟乙基淀粉40氯化钠过敏者。

1.3 治疗方法 对照组给予基础治疗(扩血管、抗血小板聚集、抗凝、降脂等)。治疗组分为高剂量组和低剂量组，在基础治疗的基础上高剂量组给予羟乙基淀粉40氯化钠(上海华源安徽锦辉制药有限公司)250 ml，2次/d；低剂量组给予患者羟乙基淀粉40氯化钠250 ml，1次/d，疗程均为2周。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效判定标准：药物治疗7、14 d后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分/格拉斯哥昏迷量表(GCS)量表和同时结合临床症状及其CTA和DSA的影像学变化。治愈:无意识障碍、肢体运动、语言、视力和感觉障碍，无再发TIA;好转:症状明显减轻,14 d内发作频率明显减少;无效:存在意识障碍、肢体运动、语言、视力和感觉障碍,TIA发作在14 d内不能得到有效控制,甚至进展为脑梗死。总有效=(治愈+好转)/患者×100%。

1.4.2 检测外周血炎性因子水平:肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)、C-反应蛋白(CRP)、人基质金属蛋白酶(MMP)-2。标本采集方法患者均空腹12 h，晨起空腹抽取静脉血9 ml，4 ml放入促凝管中，静置15 min，2 860×g，离心5 min，分离血清，将血清分别放置于几个Eppendorf管中，-80℃保存备用，每次应用取出1个，避免反复冻融，用于炎性因子的检测。P采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，试剂盒为美国RB生物公司产品，并按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.3 不良反应：过敏现象(眼睑水肿、荨麻疹及哮喘等)、脑梗死、出血事件的发生率。

1.4.4 治疗后随访：分别与治疗后3、6个月对患者行ABCD2评分。

2 结果

2.1 3组ABCD2评分比较 3组治疗前ABCD2评分差异无统计学意义(P>0.05)。患者于2个疗程的治疗后，分别于3个月、6个月随访(电话、门诊复查等形式)，随访过程中3个月时低剂量组失随访2例、对照组失随访1例。随访6个月高剂量组失随访3例、低剂量组失随访3例、对照组失随访2例。随访过程中高剂量组远期评估差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组较治疗前评分下降，差异有计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组治疗前和随访期的ABCD2评分比较

2.2 3组患者治疗前后NIHSS评分和GCS评分比较 3组患者分别于治疗前、治疗7 d和治疗14 d后对患者进行NIHSS和GCS评分，患者NHISS和GCS评分较治疗前均改善，治疗组较对照组改善明显，差异有计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组患者治疗前后NIHSS评分和GCS评分比较 n=26,分,

2.3 3组患者治疗有效率比较 高剂量组共治愈15例，好转9例，无效2例，总有效率为92.31%，低剂量治疗组共治愈11例，好转11例，无效4例，总有效率为84.62%，对照组共治愈9例，好转7例，无效10例，总有效率为57.70%，治疗组临床治疗总有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3患者治疗有效率比较 n=26，例

2.4 3组患者外周血炎性因子及炎性标记物比较 3患者治疗前血清炎性因子TNF-α、IL-6、IL-10、CRP、MMP-2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组血清炎性因子TNF-α、IL-6、CRP、MMP-2水平均较治疗前明显下降，而IL-10的水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 3组患者不良反应发生情况 3组患者治疗过程中均未发生过敏现象，其中高剂量组出现脑梗死患者1例，对照组随访过程中出现脑梗死2例，治疗组及对照组均未发生出血事件。

3 讨论

TIA最初被定义为症状持续<24 h的自我解决型局灶性脑缺血。目前最新的还增加了一个局限，即有没有急性脑组织梗死的证据[6]，以认识到对脑的急性损伤可以由持续时间<24 h的局部缺血引起。由于TIA患者即将发生中风的风险很高，研究表明如果立即由神经科专家对患者进行检查和治疗，则可以将这种风险降低80%[7]。因此对于临床医生来说，合理判断患者病情，并及时对其进行评估至关重要，TIA后的头几天及远期1年内的中风风险很高，在一项对患有TIA或轻度卒中的患者进行的为期1年的研究的后续研究中，选定队列的心血管事件(包括卒中)发生率在第1年和后面5年的发生率相似，均为6.4%[8]。目前针对TIA的评估主要围绕影响脑部和颈部血管的影响、风险评估及其一些其他的手段，比如心电图和超声心动图可能有助于确定TIA和缺血性中风的心脏代谢来源，超声心动图显示左心房扩张可能预示着心律失常[9]。其中脑部影像学检查至关重要，指南建议，在进行抗血小板或抗凝治疗前，需要进行紧急脑部成像，以排除其他病理，包括脑出血[10]。颈动脉疾病只能通过早期(症状出现后24 h内)颈动脉超声表现来确定。CT血管造影是CT灌注/血管造影的合适替代物。颈动脉内膜切除术治疗确诊的症状性颈内动脉狭窄70%，或如果发现溃疡斑块，中度症状性狭窄为50%～69%，仍然是该组的治疗选择，围手术期死亡率较低<6%。颈动脉血管成形术和支架置入术与颈动脉内膜切除术相比，对于症状性疾病，其死亡率和复发中风的发生率更高[11,12]，临床上提出了两个TIA后短期卒中风险的预后评分：California评分和ABCD评分。其中应用最为广泛的是ABCD评分，ABCD2评分与ABCD具有相同的组成部分，但增加了糖尿病这一项。这个量表的评估比先前任何量表都做了更准确的预测指标[13]。本研究分别与治疗前和随访过程中进行了ABCD量化评分，发现经药物治疗的患者卒中风险明显降低。

羟乙基淀粉40氯化钠注射液是一种新型的血容量扩充药物。扩容效应可持续4 h，其机制是通过渗透压梯度将细胞内液转移至血管内,以自体输液的形式，可有效提高患者的血浆渗透压，还可以增加组织液回流，迅速增加患者的血容量，有效稀释了血液，帮助了细胞膜负电荷的增加，还可以聚集细胞，大大降低了全身的血粘度，起到了改善微循环的疗效[14-17]。本文在分析羟乙基淀粉40氯化钠用于治疗低灌注引起的栓子清除障碍上，本研究中，共选取了78例患者，分为高低剂量治疗组和对照组，其中高剂量总有效率为92.31%，低剂量治疗组总有效率为84.62%，远远高于对照组57.70%的有效率，治疗组组临床治疗的总有效率明显高于对照组，可以证明加用羟乙基淀粉40氯化钠治疗后是有效的。于此同时患者在高、低剂量治疗组中对比对照组中NHISS和GCS评分也有显著的差异。

大量研究表明，短暂性缺血发作激活了炎症途径，炎性反应与进一步缺血性卒中之间的时间段可以由蛋白质信号决定[18]。因此我们尝试从控制炎性反应的角度来分析羟乙基淀粉40氯化钠在低灌注栓子清除障碍短暂性脑缺血发作的作用。白介素是一种多肽，在调节炎性反应过程中具有重要的作用。其中IL-6作为促炎因子，研究显示血浆中存在血浆IL-6峰值浓度与3个月时CT脑梗死体积和mRS显着相关(P<0.001)，它与12个月或卒中严重程度的临床结局相似。其中炎性标志物血浆CRP浓度或白细胞(WBC)计数与所有结局指标之间也密切相关[19],IL-10是由Th2细胞产生的一种抗炎因子，可抑制巨噬细胞释放的炎性介质，IL-10对炎症的抑制作用主要表现在减少IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α等炎性因子的分泌，抑制炎性反应，减轻炎症对脑部组织的损伤[20]。TNF-α是一种具有多重生物学功能的细胞因子，相关报道称可能在预测复发性TIA中起作用，对卒中发展的预防措施有影响[21]。CRP和MMP-2作为重要的炎性标记物，广泛应用于血管、血液和缺血的研究，于TIA预测及评估同样有密切的关系[22,23]。我们通过实验验证了以上结果，在未行治疗的TIA患者中我们发现其血清中IL-6、TNF-α、CRP、MMPs-2水平升高、IL-10水平下降，在分别行基础治疗后治疗后，前四者水平明显下降，可见血清TNF-α、IL-6、CRP、MMPs-2变化和病情的发展变化密切相关，随着病情的好转而逐渐下降，此外在药物治疗后IL-10水平也较前上升明显，对比高低剂量组我们发现，高剂量组较低剂量组血清TNF-α、IL-6，CRP、MMP-2的水平下水平更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)，提示羟乙基淀粉40氯化钠用于治疗TIA的有效性，同时大剂量的药物疗效更加显著，为其临床应用提供了实验室依据。

综上，羟乙基淀粉40氯化钠用于低灌注栓子清除障碍TCA安全有效，并未发生特殊的不良事件，可以用于改善低灌注，改善局部炎性反应、局部微环境障碍，从而达到治疗TCA的效果，具有临床实用价值。