芦丁在糖尿病中的作用及其机制**

高晚霞，华端仪，雷丽云，陈拥彬

(湖北科技学院，湖北 咸宁 437100)

糖尿病是一种发病率很高的慢性疾病，成为世界上面临的主要医疗挑战之一。截至2017年，有超过1.1亿的儿童、青少年和超过4.25亿的成人遭受糖尿病的折磨[1]。尽管关于糖尿病的病理生理学知识有了很多的新进展，但现有的药物只对部分糖尿病患者有一定疗效，并不能满足所有患者的需求，而且也不能完全阻止病情的进一步发展[2]。因此,寻找新的抗糖尿病药物迫在眉睫。

草药在糖尿病的预防和治疗中发挥了重要作用，研究发现这些草药的主要有效成分是黄酮类多酚化合物[3-4]。蔬菜和药用植物中的黄酮类多酚化合物可以通过改善血糖控制、血脂和抗氧化状态来改善糖尿病症状。广泛存在于西番莲、荞麦和茶叶等植物中的芦丁，是黄酮醇槲皮素糖苷和二糖芸香糖形成的糖苷。基于芳香环核心和多个羟基的组成，芦丁具有抗氧化、抗炎症、抗糖尿病、神经保护和肝脏保护等多种生物活性作用[5]。本文主要针对芦丁在糖尿病中的作用及其机制进行综述。

1 芦丁的作用

1.1 在糖尿病体外的作用

由同一个胰岛β细胞分泌小泡按 1∶100 的比例同时分泌产生的人胰岛淀粉样多肽(humanisletamyloidpolypeptide,hIAPP)和胰岛素，在2型糖尿病中起着重要作用。hIAPP 错误折叠成β折叠的寡聚体，及进一步聚集形成有毒性的淀粉样蛋白沉淀，导致胰岛β细胞功能障碍甚至死亡[6]。现研究发现芦丁具有抑制人胰岛淀粉样多肽聚集，抗高血糖和改善胰岛细胞的作用。Aitken等[7]研究表明芦丁在体外能抑制hIAPP的错误折叠和低聚物的形成，并使低聚物解聚、促进hIAPP恢复生理构象。胰淀素诱导的神经细胞实验发现芦丁可抑制活性氧、NO和促炎细胞因子TNF-α、IL-1β的生成，减轻线粒体损伤和抑制神经细胞毒性作用[8]。分子对接和分子动力学模拟显示芦丁能使两个最近的肽链松弛来破坏寡聚体的形成从而使hIAPP的五聚体解聚[9]。

1.2 在糖尿病体内的作用

常见饮食类黄酮—芦丁在抗氧化、抗炎症、抗糖尿病和肝损伤保护中发挥了重要作用。链脲霉素诱导的糖尿病大鼠实验模型表明芦丁具有明显的降血糖作用，糖尿病大鼠服用50 mg/kg的芦丁能使空腹血糖明显下降[10]。与此结果一致的是腹腔注射芦丁同样能使糖尿病大鼠的空腹血糖显著下降[11]。Jadhav等的糖尿病动物实验表明5～100mg/kg的芦丁不仅可以使空腹血糖水平降低也能使非空腹血糖水平下降，此外芦丁还使胰岛素水平改善，葡萄糖水平和胰岛细胞都有了明显的恢复[12]。

芦丁通过介导细胞外的钙及依赖钙的蛋白激酶刺激血糖的吸收[11]。芦丁通过增强胰岛素受体激酶的活性控制血糖，增强GLUT4迁移并促进组织对血糖的吸收来改善胰岛素信号通路[13]。研究观察到芦丁显著促进了大鼠胰岛细胞分泌胰岛素和保存了在高血糖条件下对葡萄糖的感应能力[10]。通过测量葡萄糖水平、液体摄入量和体重，研究发现对转人胰淀素基因的小鼠使用芦丁后可通过降低血糖水平延缓糖尿病进程，降低糖尿病症状恶化死亡速率和维持糖尿病小鼠体重的稳定[7]。

糖尿病及其并发症的风险和控制血糖和脂质之间呈现负相关性[14],但目前还没有任何采用随机、安慰剂对照、双盲协议的临床试验来评估芦丁的抗糖尿病作用。因此，临床研究急需精心设计出能评估芦丁在糖尿病改善中的优点和限制的实验。

1.3 在糖尿病并发症中的作用

临床研究报道[12]，补充芦丁可以改善糖尿病患者的肾功能，糖尿病大鼠口服10～90mg/kg芦丁10周后，血清尿素氮和肌酸酐水平都明显降低。Sattanathan课题组的临床试验发现糖尿病患者补充芦丁可显著降低血清尿素和肌酐的浓度，而停止补充芦丁60d后血清尿素和肌酐的浓度又恢复到之前水平[14]。芦丁还可以降低肾组织的氧化应激、阻止糖基化产物的形成和减轻糖尿病肾损伤[15]，这些研究结果都表明芦丁对糖尿病肾损伤有保护作用。糖尿病神经病变影响着高达50%的糖尿病患者，使用100mg/kg芦丁治疗能够改善糖尿病鼠的镇痛、痛觉过敏和运动协调能力[16]。给予糖尿病大鼠25和50mg/kg的芦丁治疗能改善诱发痛、机械痛觉过敏、热痛觉过敏和改善部分神经传导速度[17]。芦丁还能降低肝转氨酶活性和改善肝损伤程度[7]。此外，芦丁对糖尿病大鼠的心血管疾病、胃病、视网膜病变等都有一定保护作用[17-18]。

2 芦丁在糖尿病中的作用机制

氧化应激是许多疾病的致病机制之一，糖尿病高血糖导致大量自由基的产生，打破了机体的抗氧化机制。芦丁由于其多酚的特殊结构具有良好的清除自由基作用[19]，清除糖尿病由于高血糖产生的大量自由基，阻止其对机体细胞的伤害，继而预防和阻止糖尿病的发生和进一步发展[20]。

芦丁的抗糖尿病机制包括加强外围组织对葡萄糖的利用率、直接刺激葡萄糖摄取或增强胰岛素分泌、调控糖代谢的酶活性来控制血糖。据报道[21]，芦丁通过抑制小肠中作用于碳水化合物的α-糖苷酶和α淀粉酶来减少对葡萄糖的吸收，肠道葡萄糖吸收的抑制,防止了餐后血糖水平急剧上升。芦丁通过刺激β细胞分泌更多的胰岛素，使机体即使在高血糖条件下也能保持对葡萄糖的感应能力来降低血糖[10]。芦丁可能还通过激活GLUT-4的合成和易位刺激葡萄糖运输到肌肉来增强组织摄取葡萄糖的能力从而降低血糖[13]。胰岛素主要通过抑制糖异生的关键酶表达来控制血糖的输出。一方面，芦丁通过抑制糖异生的关键酶葡萄糖-6磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的活性来控制血糖的上升[20]；另一方面，芦丁通过激活糖酵解的关键酶己糖激酶的活性来促进糖氧化使血糖降低[22]。芦丁可参与细胞内像胰岛素信号通路,磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶C和增殖蛋白激酶(MAPK)的信号传导,刺激组织摄取葡萄糖[13]。

3 总 结

目前体外实验表明芦丁对人胰岛淀粉样多肽的聚集有明显抑制作用，糖尿病动物模型和临床研究发现芦丁对糖尿病及并发症的预防和治疗都有很好的作用。芦丁在糖尿病中的作用机制可能包括清除自由基、刺激胰腺胰岛素的分泌、抑制肠道对碳水化合物的吸收,减少糖的异生,促进糖氧化和增加组织对葡萄糖的吸收来控制血糖。鉴于芦丁在糖尿病的预防和治疗中的积极作用，芦丁可以推荐作为膳食补充剂来预防糖尿病及其并发症。