替诺福韦与恩替卡韦初始治疗慢性乙肝患者的疗效比较

徐 勇，余琼华，黎 鹏，胡龙才，吴帮华

(1.通城县人民医院，湖北 通城 437400；2.湖北科技学院)

国内外指南推荐高效的核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide，NAs]恩替卡韦(entecavir,ETV)和富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)用于治疗慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染[1-2]。在5年队列研究的随访发现，ETV和TDF分别显示93%和100%的高病毒学应答(virologic response，VR)，基因型耐药分别仅为1.2%和0%[3-4]。为探讨TDF的疗效，我们对慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者接受ETV或TDF治疗96周后的结果进行对比分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾研究2016年2月至2019年2月在通城县人民医院接受ETV或TDF单药初始治疗的108例CHB患者，入选患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)诊断标准[1]，排除具有以下病症的患者：①合并EB、HCV、HDV和HIV病毒感染；②伴随其他肝脏疾病，如酒精、药物诱导、自身免疫性、脂肪性肝病；③有肝硬化或肝细胞癌的迹像;④器官移植史；⑤孕妇或哺乳期妇女。本研究经过通城县人民医院医学伦理委员会批准，入选患者均签署知情同意书。108例患者分为TDF组48例，ETV组60例。TDF组男30例，女18例；年龄(38.2±6.1)岁；ALT(182.8±84.7)U/L；HBV DNA(6.7±0.8)lg IU/mL。ETV组男43例，女17例；年龄(41.3±7.2)岁；ALT(190.6±73.8)U/L；HBV DNA(6.4±1.1)lg IU/mL。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

TDF组患者服用TDF片(韦瑞德，葛兰素史克)300mg/d,1次/d。ETV组患者服用ETV(润众，正大天晴)0.5mg/d,1次/d。治疗期间不允许使用其他的保肝降酶药。

1.3 观察指标

两组患者每3个月进行生化和病毒学评估，包括乙型肝炎e抗原(HBeAg)、血清HBV DNA水平和其他血液化学参数，包括天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、凝血酶原时间、白蛋白、甲胎蛋白(AFP)、心肌酶(CK)、血清肌酐(SCr)、生化采用MODULP 800全自动生化分析仪(德国罗氏公司)，血清HBV DNA定量检测采用CFX connet。完全VR定义:治疗期间的不可检测HBV DNA水平<50IU/mL。观察两组患者在服药后12、24、36、48、72、96周ALT、HBV DNA、完全VR指标、CK、SCr等，并观察两组不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 患者治疗后ALT、HBV DNA变化比较

治疗12周时，TDF组ALT、HBV DNA水平均低于ETV组(P<0.05)，治疗12周后到96周ETV组与TDF组ALT、HBV DNA水平无显著性差异(P>0.05)，见表1。

表1 两组血清ALT、HBV DNA水平比较

2.2 两组患者治疗后完全VR变化比较

治疗12周时，TDF组完全VR显著高于ETV组(P<0.05)，治疗12周后TDF组与ETV组完全VR应答率差异无统计学意义(P>0.05)，具体见表2。

表2 两组完全VR变化比较(%)

2.3 两组患者累计完全VR率

采用生存分析Kaplan-Meier发现，TDF组达到完全VR率平均时间(28.6±3.5)周，95% CI(21.666～35.501)；ETV组达到完全VR率平均时间(34.9±3.5)周，95% CI(28.026～41.774)。总体累计完全VR率无统计学意义(Log Rank χ2=1.880，P>0.05)，见图1。

图1 生存曲线分析累计完全VR率

2.4 两组不良反应比较

ETV组有2例患者治疗48周出现CK一过性轻度升高，在上限值2倍内，未做处理1月内均恢复正常；1例患者出现疲劳和头晕，几天后症状消失。TDF组1例患者在治疗78周时出现短暂血清肌酐增高，未经处理。两组不良反应发生率无明显差异。

3 讨 论

在我国TDF主要用于其它NAs治疗的CHB患者出现耐药或VR不佳的补救治疗。有学者[5-7]比较ETV和TDF的疗效和安全性，显示在初始治疗的CHB患者疗效有差异，但上述研究的入选人群主要针对欧美的CHB患者[8]，而国内关于TDF和ETV初始治疗CHB患者疗效的临床信息很少。

Ceylan等[5]报道ETV和TDF组治疗3月，HBV DNA水平均下降，但ETV组降低幅度更大，显示出ETV组比TDF组在降低HBV DNA水平方面更有效，但第6、12、18和24个月HBV DNA水平下降比较无差异；通过Kaplan Meier分析，TDF组达到VR中位时间为6个月，ETV组达到VR中位时间为12个月，两组患者在第3、6、12、18和24个月ALT正常化比较无差异。而本研究中治疗12周TDF组比ETV组比在降低HBV DNA水平要更有效。Batirel等[6]报道ETV和TDF组治疗3月，HBV DNA水平显著降低(P<0.05)，但第6、12、18和24个月HBV DNA水平下降无显著差异；在TDF和ETV组中检测不到HBV DNA水平的平均时间分别为(11.5±8.9)月和(12.9±10.8)月。本研究发现治疗12周时TDF组和ETV组HBV DNA水平均下降(P<0.05)，TDF和ETV组达到完全VR时间分别为(28.6±3.5)周和(34.9±3.5)周，完全VR时间要长于Batirel等[6]研究。

Park等[7]报道210名患者治疗12个月，ETV和TDF组HBV DNA水平均下降(P=0.559)；两组在HBV DNA水平、ALT和VR反应方面无差异(P>0.05)；ETV组在3、6、12、24和36个月的VR率分别为21%、55%、75%、84%和87%，而在TDF组中分别为19%、52%、83%、91%和94%(P=0.222);进一步行logistic和Cox回归模型分析，3个月时的初始病毒学应答(IVR-3)是1年时VR的独立预测因素，治疗36个月，达到IVR-3的患者的累积VR率显著高于没有IVR-3的患者(100%对51%，RR 3.403,95%CI 1.977～5.849，P<0.001)，这项研究表明ETV与TDF对CHB的长期初始治疗中显示出相当的抗病毒疗效，IVR-3是CHB患者短期和长期VR的良好预测因素。本研究中两组患者治疗12～96周，ETV和TDF组完全VR与Park等[7]研究类似，均有较高的完全VR。两组患者治疗12周(早期)HBV DNA水平均能迅速下降，TDF组治疗HBV DNA和ALT水平下降要明显高于ETV组(P<0.05)，而12周后下降较平缓。治疗12周TDF组完全VR率41.7%高于ETV组21.7%(P<0.05)，12周后两组患者完全VR率无明显差异，与Ceylan等[5]研究类似，TDF组达到完全VR时间要短于ETV组，表明TDF在治疗早期抑制HBV DNA复制能力和降低ALT水平强于ETV，能更有效地控制病情，然而从12周后，无论TDF或ETV治疗CHB均具有强效抗病毒作用，两组抑制HBV DNA复制能力和降低ALT水平相似(P>0.05)。

因此，在96周的观察期，对于CHB初治的患者,在接受TDF和ETV均能有效抑制HBV DNA复制，恢复血清ALT水平，获得较好的完全VR、生化学应答的治疗目的。但TDF比ETV能更早的使HBVDNA和ALT恢复正常。