功能性消化不良病理生理机制及治疗进展

沈少英，许丰

作者单位： 315121宁波，宁波大学医学院（沈少英）；宁波大学医学院附属人民医院（许丰）

功能性消化不良（FD）是指起源于胃十二指肠区域的一组症状，包括上腹部疼痛、上腹部烧灼感、餐后饱胀和早饱，并排除其他引起这些症状的器质性、系统性或代谢性疾病。根据罗马Ⅳ的FD 诊断标准，FD 分为餐后不适综合征（PDS）和上腹痛综合征（EPS）。PDS 主要表现为主要表现为餐后饱胀和早饱，每周至少发作3 d；EPS主要表现为上腹痛和烧灼感，每周至少发作1 d；两者的症状均持续至少3 个月[1]。本文拟FD病理生理机制及治疗进展综述如下。

1 流行病学

总体来说，西方国家FD 发病率为10%～40%，亚洲地区为5%～30%，我国发病率普遍高于其他亚洲国家[2]。在未成年人中，FD 发病率约为7.6%[3]。一项基于美国、英国及加拿大人口的调查发现，在FD 患者中，PDS 占61%，EPS 占18%，相互重叠占21%[4]。根据一项荟萃分析，未经调查的FD占21%，女性、吸烟及幽门螺杆菌（HP）阳性等为高危因素[5]。

2 病理生理机制

2.1 胃运动功能障碍 胃运动功能障碍主要包括胃排空延迟和胃容受性功能受损，两者均是FD 发病的重要机制。研究发现[6]，FD 患者中有20%～50%存在胃排空障碍，约40%存在胃容受性舒张功能紊乱。除上述两个主要原因外，胃移行性复合运动（MMC）异常也是重要因素之一。它是指消化间期的胃运动呈现以间歇性强力收缩，伴有较长的静息期为特征的周期性活动，最具特征的是第Ⅲ期，调查发现约有30%的症状与MMC 异常有关[7]。

2.2 内脏高敏感性 内脏高敏感性是指内脏对疼痛或不适刺激的阈值降低，对生理性刺激产生不适感或对伤害性刺激反应强烈的现象。FD 相关症状常由胃或十二指肠对机械扩张，酸、脂质等化学性物质在腔内刺激的敏感性增高所引起。Simrén 等[8]对244 位FD 患者研究发现内脏敏感程度与症状严重程度相关。内脏过敏是个复杂的过程，可发生在中枢神经系统或外周神经系统水平。研究表明，在中枢神经系统水平上，FD 患者存在神经递质的改变；在外周神经系统水平上，炎症介质释放或5-羟色胺受体、辣椒素受体的活性改变能影响内脏敏感性[9]。

2.3 脑-肠轴功能紊乱 脑肠轴功能紊乱被认为是FD 发病的核心机制。胃肠道由中枢神经系统、自主神经系统和胃肠神经系统共同支配，大脑对传入信息进行整合后经神经-内分泌和自主神经系统将调控信息直接作用于胃肠道平滑肌细胞或传递到胃肠道的神经丛，这种双向通路称为脑-肠轴[10]。人体通过脑-肠轴对胃肠道进行调控，脑-肠轴功能的紊乱则会引起FD 的相关症状。脑肠肽分胃肠激素、胃肠神经肽及神经肽3 类，目前已发现10 多种脑肠肽与FD 发病相关，包括胃泌素、胃动素、血管活性肠肽及生长抑素等。已有多个研究通过使用大脑成像技术对FD 患者的部分大脑区域的功能连通性和不同的脑结构进行测量，发现这些区域灰质体积和白质微结构发生了变化[11]。

2.4 十二指肠炎 研究认为十二指肠是FD 发病的重要器官，甚至被认为是FD 的发病中心[12]。胃运动障碍可能与十二指肠-胃反馈紊乱有关，一些研究已经报道了十二指肠黏膜的低级别炎症和小肠归巢T细胞的增加作为肠道炎症的标志，与胃排空延迟和消化不良症状的严重程度相关[13]。Sarkar 等[14]研究发现，尤其是PDS 患者十二指肠嗜酸性粒细胞计数明显高于健康人群。此外，FD 患者十二指肠黏膜的肥大细胞浸润也增多，而这两种细胞的浸润与胃肠黏膜下神经节的异常改变有关[15]。通过嗜酸性粒细胞、肥大细胞释放炎症介质和细胞因子（TNF- 、IL-4 及IL-10），十二指肠黏膜通透性增加，导致十二指肠更易受胃酸、胆汁酸、营养物等内容物影响产生胃肠功能紊乱，引起FD 症状[12]。

2.5 HP 感染 目前，HP 感染在FD 发生中的作用仍存在争议，与之相关的消化不良被认为是独立的一个亚系。有研究指出HP 感染能引起胃十二指肠慢性炎症，导致胃微循环障碍及Cajal细胞功能障碍，从而影响胃调节和胃排空功能；同时，在胃微循环障碍下，胃饥饿素的分泌水平下降，可能与早饱感和餐后饱胀不适相关。此外，HP 感染导致D 细胞损伤，生长抑素的分泌水平下降使得胃泌素的分泌增加，胃酸分泌增加，引起上腹疼痛或烧灼感[16]。Kang 等[17]通过荟萃分析发现，根除HP 能有效改善FD 患者的症状，证明FD与HP感染之间存在着联系。

2.6 肠道菌群失调 人体肠道菌群有100 多种，包括细菌、真菌及古生菌等，而肠道菌群失调可引起消化道症状。Hirohiko 等发现普氏菌的丰富程度与PDS症状的严重程度呈负相关[18]。临床研究表明，脑-肠-微生物轴内存在双向相互作用，肠道微生物通过至少3 个作用渠道与中枢神经系统相互沟通，包括神经、内分泌和免疫信号机制[19]。大脑可以通过自主神经系统，调节胃肠道的局部运动、肠道运输和分泌以及肠道的通透性来影响肠道微生物群的结构和功能，并可能通过激素的管腔分泌直接调节微生物基因的表达[19]。细菌产生代谢物（短链脂肪酸）和神经递质（ -氨基丁酸）可能阻碍大脑功能，同时肠道微生物可调控5-羟色胺（5-HT）分泌，以此来影响内脏敏感性[20]。大肠埃希菌的代谢产物脂多糖也是影响中枢神经功能的重要因素，同时还能促进炎症因子释放，影响中枢神经系统的生理活动，调节神经肽的合成。

2.7 心理社会因素 随着对FD认知的深入，FD 被认为是一种典型的身心疾病。一些证据表明，与健康人群相比，FD患者中焦虑、抑郁、躯体化和高度神经质的患病率有所增加[21]。研究调查显示[22]，在1 024 位FD 患者中抑郁和焦虑症状的发病率为20.9%及23.3%，327 位难治性FD 的抑郁和焦虑症状的发生率为63.3%及61.5%，均高于健康患者的10.0%。另一项研究显示，大约50%患有FD 的儿童和青少年表现出焦虑得分升高。心理精神因素能通过脑-肠轴影响胃肠动力以及内脏敏感性。精神心理因素除了通过脑-肠轴外，还能通过下丘脑-垂体-肾上腺轴激活肥大细胞，释放组胺、5-HT 等物质刺激传入神经传递疼痛信号，使传入神经敏感，引起内脏高敏性[9]。

3 治疗

3.1 饮食管理 饮食行为、不规律的饮食模式和中速到快速的饮食率与FD 有显著的相关性[23]。正常情况下，食物进入胃内首先引起胃底调节，随后缓慢收缩传导至胃窦，最后使胃排空。不规律的饮食模式和中速饮食率与慢性消化不良有关[24]。此外，另一项研究发现无论是健康志愿者还是FD 患者，进食8 ℃的液体营养餐与37 ℃的营养餐相比，胃内压明显升高，胃灌注减少，胃壁顺应性下降[25]。因此对于FD 患者可以放慢进食速度（尤其是对于胃排空延迟的患者），并避免食用冷饮。高脂肪食物能导致胃排空率降低，而酒精、辛辣食品、咖啡等对FD 相关症状尚未明确[23]。

3.2 促胃动力药 促胃动力药是治疗FD 的一线药物，主要包括多潘立酮、伊托必利及莫沙必利等。尽管有研究显示促胃动力药与安慰剂相比并不能改善胃动力和胃调节功能。Pittayanon 等[26]一项荟萃分析显示，促胃动力药能明显改善FD 患者的临床症状，并且相比于西方国家，东方国家的FD 患者对促胃动力药的效果更明显。目前常用的伊托必利是一种多巴胺D2 受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，我国FD 患者有对其有很好的耐受性和疗效[27]。

3.3 抑酸药 抑酸药主要包括H2 受体拮抗剂（H2RA）和质子泵抑制剂（PPI），目前此类药物作用存在争议。相比安慰剂，PPI 能缓解消化不良症状，提高FD患者生活质量。美国胃肠学会（ACG）和加拿大胃肠学会（CAG）则指出PPI在治疗FD上优先于H2RA，但建议如果服用PPI 8 周后症状未缓解需停止服用，在原有基础上增加PPI使用剂量并不能使其疗效更明显[28]。瑞典的一项统计分析发现，长期服用PPI（连续服用≥180 d）能增加患者胃癌的发病率, 而长期服用H2RA（连续服用≥180 d）没有增加胃癌发病率的风险[29]。

3.4 HP 根除 所有的指南都提倡对感染HP 的FD 患者进行HP 根除治疗，除了改善症状之外，还能降低消化性溃疡和胃癌的风险[28]。ACG/CAG 指南建议将根除HP 作为老年FD 患者（＞60 岁）的一线治疗[28]。Xu 等[30]对根除HP 后的197 位PDS 患者和199 位EPS 患者进行分析，发现两组患者的临床症状均有了明显的缓解，并且在半年内EPS 亚组的症状改善比PDS 亚组更明显。2014年京都全球共识将根除HP后的6 ～12个月内症状持续有所改善的消化不良定义为HP 相关性消化不良[31]，FD 的罗马IV 专家共识观点与之一致。

3.5 精神类药物 目前精神类药物常作为治疗FD 的二线药物，常用的药物为三环类抗抑郁药，如阿米替林及氯米帕明等。ACG/CAG指南甚至建议当PPI制剂无效时，抗三环类抑郁药优先于促胃动力药[28]。Ford 等[32]对13 项研究进行综合分析，共纳入1241 位FD 患者，发现服用抗精神病药和抗三环类抑郁药相比安慰剂能有效减轻FD 症状。目前对抗抑郁药的疗程和不良反应研究较少。

3.6 电针刺激（EA） EA是对我国传统针灸的一种改良，用电流代替人工操作刺激穴位，临床上常用电针刺激足三里及内关等穴位治疗FD 患者。在一项研究中，200 位难治性FD患者被分为真性和假性电针刺激治疗组，进行4 周治疗后发现真性治疗组在临床症状改善和生活质量上均有优于假性治疗组。相比于EA，经皮电刺激（TEA）在获得和EA 相同治疗效果的同时，还具有无创、使用方便的优点。研究显示TEA 能增强迷走神经活性和调节胃容受性功能，相比假性刺激明显改善FD 患者症状。目前EA改善FD 的机制尚不明确，通过临床试和基础实验，大多数人认为EA 能刺激周围神经发出信号传送到孤核束，增强胃肠道迷走神经活性和抑制交感神经活性，改善胃肠运动功能，降低内脏敏感性，最终改善FD 患者症状。

3.7 益生菌和抗生素 使用益生菌或抗生素调节肠道菌群被认为是治疗FD的一种潜在方法，目前尚不成熟。日本一项研究显示[33]，116 位HP 阴性的FD患者在每天服用加氏乳杆菌OLL2716或安慰剂12 周后，发现观察组的症状消除率明显高于对照组，而PDS 亚型效果优于EPS 亚型。利福昔明是一种耐受性好的广谱抗生素，适用于肠道感染。在一项有86 例HP 阴性的FD 患者参与的临床试验中，连续服用利福昔明或安慰剂2 周，服用利福昔明组的FD 患者消化不良症状缓解率为78%，而安慰剂组为52%，嗳气和餐后腹胀症状改善最明显，并且利福昔明对女性FD 患者更有效[34]。

4 总结

FD是临床上常见的一种身心疾病，近年来对于FD 发病机制的认识已经聚焦于脑-肠轴，而有一些学者则提出一种以十二指肠为发病中心的模型，同时也为FD 的治疗提供了新思路。研究证明，部分FD患者存在肠道菌群紊乱，并且可能与疾病严重程度相关，明确两者间的复杂关系，能促进针对性治疗方法的出现。在传统的促胃动力药和抑酸药不能完全治愈FD的情况下，小剂量抗抑郁药常用于FD的辅助治疗，特别是对于难治性FD患者。EA 疗法已经逐渐应用于FD 的治疗，但缺乏大规模的多中心临床研究。