临床药师参与1例睾丸酮丛毛单胞菌致腹腔感染会诊

梁瑶，李茹冰，何楝楝

(中国科学院大学深圳医院药学部，深圳 518106)

睾丸酮丛毛单胞菌是一种需氧革兰阴性杆菌，因能分解睾酮作为碳源生长而被命名，其广泛分布于自然界土壤、空气中，为条件致病菌，极少引起人类感染[1]。目前国内外文献报道的睾丸酮丛毛单胞菌感染病例仅40余例，以血流感染和腹腔感染多见[2-3]。现将笔者参与会诊的1例睾丸酮丛毛单胞菌所致腹腔感染病例报道如下。

1 病例概况

患者，男，33岁，体质量62 kg，因“乏力3年余，下肢水肿1周，腹痛、发热1 d”于2019年3月13日入院。患者3年前因乏力在外院就诊，乙型肝炎病毒表面抗原阳性，胆红素升高，当时未行抗病毒治疗，未定期复诊，伴间断黄疸发作。5个多月前再次出现乏力，下肢水肿，伴腹胀腹泻，完善检查后诊断为肝炎后肝硬化失代偿期(乙肝)，自发性细菌性腹膜炎，糖尿病，给予恩替卡韦、头孢哌酮/舒巴坦、门冬胰岛素和甘精胰岛素治疗后病情好转。1周前患者无明显诱因下肢水肿，1 d前脐周阵发性胀痛，逐渐转为持续性胀痛，伴畏寒、发热、气促，体温最高39.2 ℃，并有皮肤与巩膜黄染、尿黄、尿少、恶心、纳差等症状，为进一步诊治收入我院。入院体检：体温39.0 ℃，脉搏141次·min-1，呼吸28次·min-1，血压157/96 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腹肌紧张，腹部压痛、可疑反跳痛，移动性浊音阳性。实验室检查，白细胞2.39×109·L-1，中性粒细胞比例81.9%，C反应蛋白6.8 mg·L-1，降钙素原1.61 ng·mL-1，白蛋白21.3 g·L-1，丙氨酸氨基转移酶81 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶84 U·L-1，总胆红素165.3 μmol·L-1，血小板计数82.00×109·L-1，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)42.2 s。入院诊断为肝炎后肝硬化失代偿期、自发性细菌性腹膜炎、糖尿病、低蛋白血症、脾功能亢进，入院后给予抗感染、抗乙肝病毒、保肝、降血糖、补充白蛋白、升高白细胞等治疗。

2 抗感染治疗方案

患者入院后及时留取胸腔积液、腹腔积液、血液标本进行细菌培养，在病原学结果未回报之前给予头孢哌酮/舒巴坦(头孢哌酮与舒巴坦配比2：1，每支1.5 g，其中头孢哌酮1.0 g，舒巴坦0.5 g)3 g经验治疗，q12 h，静脉滴注。治疗第2天(2019年3月14日)，患者体温波动在37.5～38.5 ℃，C反应蛋白上升至84.7 mg·L-1，血小板下降至51×109·L-1，同时接检验科报危急值APTT(83.4 s)。2019年3月15日，患者仍持续发热，体温最高38.5 ℃，医师考虑抗感染治疗效果不佳，停用头孢哌酮/舒巴坦，升级抗菌药物为亚胺培南/西司他丁1 g(以亚胺培南计)，q12 h，静脉滴注。2019年3月18日，患者血培养出睾丸酮丛毛单胞菌，对氨苄西林/舒巴坦[最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration，MIC)≤2 mg·L-1]、哌拉西林他唑巴坦钠(MIC≤4 mg·L-1)、头孢唑林(MIC≤4 mg·L-1)、头孢曲松(MIC≤1 mg·L-1)、头孢他啶(MIC≤1 mg·L-1)、亚胺培南(MIC≤1 mg·L-1)、阿米卡星(MIC=4 mg·L-1)等抗菌药物敏感，对氨曲南中介(I=16 mg·L-1)，对环丙沙星耐药(MIC≥4 mg·L-1)，综合患者病史、症状、体征及相关检查，医师增加“败血症”诊断，未调整抗感染方案。2019年3月15—20日，患者体温峰值较入院时有所下降，仍有间断发热和腹痛，体温最高37.3～38.0 ℃，C反应蛋白分别为32.1 mg·L-1(2019年3月16日)和58 mg·L-1(2019年3月19日)。2019年3月20日，医师考虑患者感染未被充分控制，邀请临床药师会诊，协助评估抗感染用药。医师不同意抗菌药物降阶梯治疗，药师建议调整亚胺培南给药方案为1 g，q8h，静脉泵入，医师采纳。调整给药方案后，患者体温逐步下降至正常水平，腹痛逐渐好转。2019年3月23日C反应蛋白32.1 mg·L-1，降钙素原0.41 ng·mL-1，提示感染被有效控制。2019年3月25日患者病情稳定出院。

3 讨论

3.1睾丸酮丛毛单胞菌对抗菌药物敏感性 与临床常见耐药菌铜绿假单胞菌相比，睾丸酮丛毛单胞菌极少引起人类感染，且对各种抗菌药物较敏感。

孔昌盛等[4]对23株住院患者腹腔分泌物和阑尾脓液中分离得到的菌株进行药敏分析，发现睾丸酮丛毛单胞菌对替卡西林、替卡西林/克拉维酸钾、哌拉西林他唑巴坦钠、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、头孢他啶、阿米卡星等抗菌药物敏感率高达100%，对环丙沙星耐药率最高，敏感性仅21.7%。钟帆[5]对86株睾丸酮丛毛单胞菌进行耐药性分析，发现该菌对氨苄西林、磺胺甲唑/甲氧苄啶(复方新诺明)敏感性较低(敏感率40.7%～45.9%)，对氨曲南和环丙沙星耐药率最高(耐药率分别为93.0%和70.9%)。我院药敏试验结果显示，睾丸酮丛毛单胞菌对环丙沙星耐药，对氨曲南、氨苄西林敏感性中介，与上述文献报道基本一致。

3.2初始抗感染治疗方案 YANG等[6]研究发现，腹腔感染常见病原菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌，有超过一半的大肠埃希菌和1/3肺炎克雷伯菌为超广谱β内酰胺酶阳性。头孢哌酮/舒巴坦为第3代头孢酶抑制剂复合制剂，对腹腔感染常见细菌有良好活性。根据我院药敏试验结果，可推测睾丸酮丛毛单胞菌对头孢哌酮/舒巴坦敏感。欧洲肝脏病学会发布的《肝硬化、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征》[7]指南对于腹腔感染的经验治疗，一线推荐药物为第3代头孢菌素。由此可见，从抗菌谱、药敏试验结果和治疗指南的推荐意见三方面考虑，头孢哌酮/舒巴坦作为本例腹腔感染患者的经验用药合理。药品说明书指出，在治疗难治性感染或严重感染时，头孢哌酮/舒巴坦剂量可增加到12 g。《国家抗微生物治疗指南》中关于自发性细菌性腹膜炎的经验治疗，头孢哌酮/舒巴坦的推荐剂量为单次2～3 g，q8 h或q12 h。本例患者采用头孢哌酮/舒巴坦3 g、q12 h给药方案，虽然日剂量和给药频次符合说明书推荐，但未达到最大剂量，患者初始抗感染治疗疗效不佳可能和剂量与频次有关。另外考虑可能与患者低蛋白血症有关，患者为肝硬化失代偿期，肝功能差，白蛋白21.3 g·L-1。低蛋白血症时，药物与血浆蛋白结合减少，游离型药物增加，表观分布容积增加，药物在体内分布更广。而药物清除和表观分布容积相反，分布容积越大越容易被清除，从而导致体内有效药物浓度下降很快，药效难以维持，血浆蛋白结合率越高的药物越容易受到低蛋白血症影响[8]。β-内酰胺类抗菌药物杀菌效应主要与体内有效浓度高于MIC的时间(time，T)有关，头孢菌素类抗菌药物要获得最大杀菌效应，需要T>MIC达到60%～70%[9]。头孢哌酮/舒巴坦蛋白结合率>70%，属中高度蛋白结合率药物，低蛋白血症时头孢哌酮/舒巴坦清除加快，体内有效浓度明显降低，常规剂量和给药频次难以使T>MIC达标[10]，这可能是治疗失败的原因。其他具有高蛋白结合率的β-内酰胺类药物有氟氯西林、苯唑西林、头孢唑林和头孢曲松，尤其是头孢曲松，蛋白结合率高，为83%～96%[10]，低蛋白血症患者抗感染治疗时应慎重选择上述药物。另外，肝硬化失代偿期会减弱药物代谢能力，可能导致疗效不佳，同时增加不良事件发生风险。肝功能不全患者应用头孢哌酮/舒巴坦时，应减少剂量或慎用[11]，本例患者3 g，q12h给药方案为常规剂量，对于肝硬化失代偿期患者可能不合适。

使用头孢哌酮/舒巴坦1 d后，患者APTT从42.2 s延长至83.4 s，除考虑患者肝功能损害引起凝血因子合成减少等疾病因素外，也有可能为药物不良反应。头孢哌酮/舒巴坦最常见不良反应为变态反应和胃肠道反应，偶见血液系统损害如血小板减少和低凝血酶原症[12]。头孢哌酮/舒巴坦致凝血功能障碍有诸多文献报道，付兴等[13]认为发生机制主要有以下3方面原因：①头孢哌酮/舒巴坦在体内代谢生成N-甲基硫四氮唑，N-甲基硫四氮唑通过抑制维生素K环氧化物还原酶而引起维生素K缺乏；②头孢哌酮/舒巴坦作为广谱抗菌药物，可抑制肠道菌群，合成维生素K的细菌减少导致内源性维生素K缺乏；③头孢菌素类抗菌药物可形成半抗原，通过免疫介导形式破坏血小板。头孢哌酮/舒巴坦主要经胆道排泄，对肠道菌群的抑制作用更加明显，在头孢菌素类抗菌药物中属致出血倾向较高的品种。2019年3月15日患者换用亚胺培南后，APTT逐步下降，最后恢复至正常值。虽然不能排除感染病情变化对凝血功能的影响，但按照药品不良反应关联性评价标准，本例患者APTT延长与药品使用的因果关系也可判定为“可能”，从药品不良反应角度考虑，选用头孢哌酮/舒巴坦需慎重，药师建议医师选择其他对凝血功能影响较小的抗菌药物品种。除头孢哌酮/舒巴坦外，其他可能导致凝血功能异常的抗菌药物有氯霉素、阿莫西林、万古霉素、左氧氟沙星、磺胺类等[14]。

3.3亚胺培南治疗评价及调整给药方式依据 虽然我院药敏试验结果显示睾丸酮丛毛单胞菌对多种抗菌药物敏感，但患者诊断为腹腔感染、败血症，腹腔感染多为混合感染，败血症属重症感染，根据卫生部文件《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》，脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者方可使用碳青霉烯类药物，因此本例患者具备使用亚胺培南的指征。与其他抗菌药物相比，亚胺培南在肝功能不全时可原剂量使用，且对凝血功能影响较小。从指南推荐、药敏结果、肝功能、凝血功能角度考虑，本例患者也可选择使用头孢他啶，但医师未采纳。对于其他病情不复杂的睾丸酮丛毛单胞菌引起的轻中度感染的患者，可根据药敏结果选择青霉素类或第1、2代头孢菌素类抗菌药物，文献有使用氨苄西林治愈睾丸酮丛毛单胞菌引起肺部感染的报道[15]。

该患者2019年3月15日开始使用亚胺培南，1 g，q12 h，静脉滴注，效果不佳；2019年3月20日在临床药师建议下换成1 g，q8 h，静脉泵入；患者体温和C反应蛋白逐步下降，感染得到控制。亚胺培南属时间依赖型抗菌药物，蛋白结合率30%～70%[10]，药物疗效受患者低蛋白血症影响，可能是常规给药方案疗效不佳的原因。临床药师通过调整给药方案，增加了给药频次、单次给药时间和日剂量，延长了药物在体内有效浓度的维持时间，有助于提高T>MIC达标率。姚莉等[16]通过Meta分析发现，亚胺培南和美罗培南延长输注时间(单次给药时间2～4 h或持续24 h，静脉滴注)较常规给药能提高病原学清除率。黄秋杰等[17]通过随机对照试验发现，与30 min相比，延长亚胺培南输注时间至3 h具有更高的临床有效率，不良反应发生率差异无统计学意义。说明亚胺培南延时输注的给药方式有效且安全。

综上所述，临床药师通过参与1例睾丸酮丛毛单胞菌致腹腔感染病例会诊，利用抗菌药物理论知识，结合患者病情特点提出了专业、规范的药学建议，帮助医师作出正确的临床决策，提高了患者抗感染治疗效果。