唑来膦酸注射液致Ⅳ度粒细胞缺乏症1例

刘鹏，尤海玲，冯高飞，陈宝燕

[北京中医药大学深圳医院(龙岗) 1.肿瘤科；2.临床药学部，深圳 518172]

1 病例简介

患者，女，44岁。因“发现右侧乳腺癌1年余，汗出4个月余加重1周”于2019年3月20入住我院肿瘤科。2018年3月1日在中山大学肿瘤防治中心行右乳区段切除术+右腋窝前哨淋巴结活检术+筋膜组织瓣成型术。术后组织及分子病理检测示，乳腺浸润性导管癌，Ⅲ级，未见明确脉管内癌栓及神经束侵犯，前哨旁淋巴结12枚，未见癌；免疫组化结果：雌激素受体(estrogen receptor，ER)(40%+)，孕激素受体(progesterone receptor，PR)(-)，人表皮生长因子受体2(human epidermal-growth-factor receptor 2，HER-2)(1+)，雌激素受体(androgen receptor，AR)(-)，p53(90%+)，E-钙粘附蛋白(E-cadherin，E-cad)(+)，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)(+)，细胞角蛋白5/6 (cytokeratin5/6，CK5/6)(+)，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)(+)，Top-Ia(80%+)，Ki-67(90%+)。术后给予注射用盐酸多柔比星60 mg静脉滴注(第1天)+注射用环磷酰胺900 mg静脉滴注(第1天)(EC-T方案)，共治疗8个疗程。第5次开始给予紫杉醇注射液，过程顺利，末次化疗时间2018年9月。结束后规律服用阿那曲唑片(ARIMIDEX，瑞宁得)1 mg，po，qd+醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6 mg，ih，q28d。入院诊断：①乳腺恶性肿瘤(浸润性导管癌，Ⅲ级 Luminal B辅助放化疗后，内分泌治疗中 pT2N0M0 IIA)；②继发性骨质疏松(药物性)；③药物性关节炎；④放射性肺炎。否认药物及食物过敏史，否认近期外感病史。入院时患者神志清楚，精神可，动则易汗出，偶有少许干咳，无发热恶寒，无周身肌肉及关节酸痛，无胸闷气促，无头晕头痛，口粘腻，胃纳正常，睡眠差，大小便正常，发病以来体质量减轻5 kg。

入院后实验室检查，血常规：红细胞计数3.91×1012·L-1，白细胞计数3.75 ×109·L-1，中性粒细胞绝对值1.65×109·L-1，血小板计数158.00×109·L-1，血红蛋白129.0 g·L-1；尿液分析+尿沉渣定量：白细胞(-)、尿隐血(occult blood test，OB)(+-)。

给予抗骨质疏松症治疗。2019年3月27日8：30，静脉注射前给予0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，50滴·min-1，然后静脉滴注唑来膦酸注射液(密固达Aclasta，瑞士诺华Novartis Pharma Schweiz A，批准文号：进口药品注册证号H20181132，批号：SH658，规格：100 mL：每瓶5 mg，有效期：2019年8月31日)100 mL(5 mg)，50滴·min-1；骨化三醇胶丸0.25 μg，po，qd；碳酸钙D3片(每片含碳酸钙1500 g，相当于钙600 mg，维生素D3125 U) 1片，po，bid，长期应用。

2019年3月28日约10：00，患者体温38.5 ℃，心率98次·min-1，呼吸21次·min-1，血压123/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，伴胸闷气短，乏力头痛，全身肌肉及关节酸痛。体检：心律齐整，未闻及明显异常杂音，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干、湿性啰音。考虑为唑来膦酸注射液所致不良反应(adverse drug reaction，ADR)。给予经鼻导管低流量吸氧；布洛芬片0.1 g，po，qd。1 h后症状改善，后2 d未再出现发热及胸闷气短，肌肉酸痛症状好转。2019年3月30日血常规：红细胞计数3.67×1012·L-1，白细胞计数 1.59×109·L-1，中性粒细胞绝对值0.30×109·L-1，中性粒细胞百分比18.90%，血小板计数136.00×109·L-1；C-反应蛋白12.54 mg·L-1；全血生化检测：钙(Ca)2.09 mmol·L-1，尿酸(uric acid，UA) 344.3 μmol·L-1，二氧化碳(CO2)21.03 mmol·L-1，心肌酶谱、肝肾功能、电解质未见异常，胸部X线片显示双肺纹理清晰，无增粗、变形等新发炎症影像学改变。

患者新增重度粒细胞缺乏症(Ⅳ度)诊断。请临床药师会诊，药师回顾分析医院同期患者使用唑来膦酸注射液未见类似ADR。查阅药物说明书，排除入院时正在使用的口服药物相关ADR，结合病史排除前期化学治疗(化疗)及内分泌药物所致骨髓抑制作用，综合评价考虑可能为唑来膦酸注射液罕见ADR。给予重组人粒细胞集落刺激因子注射液150 μg，ih，qd；鲨肝醇片50 mg，po，tid。2019年4月4日，患者粒细胞逐渐恢复正常：红细胞计数3.75×1012·L-1，白细胞计数13.46×109·L-1，中性粒细胞绝对值10.47×109·L-1，中性粒细胞百分比77.80%，血小板计数118.00×109·L-1。停用升白细胞方案。2019年4月9日复查血常规，再次出现Ⅱ度粒细胞缺乏症：红细胞计数3.39×1012·L-1，白细胞计数2.58×109·L-1，中性粒细胞绝对值1.27×109·L-1，中性粒细胞百分比44.5%，血小板计数121.00×109·L-1。遂再次给予升白细胞治疗，动态监测血分析至2019年4月12日，血常规显示粒细胞恢复正常并维持平稳后出院。出院后随访3个多月，患者未再出现粒细胞缺乏症。

2 讨论

药物性骨质疏松症是内分泌药物治疗乳腺癌后常见骨代谢性继发性疾病。唑来膦酸注射液作为含咪唑杂环的第3代双膦酸盐，是临床有强效的骨组织结合力及抗骨吸收药物。大量研究表明，联合应用唑来膦酸注射液可降低乳腺癌患者骨质疏松症发病率[1]。此外，该药能抑制骨吸收，使骨基质生长因子释放减少，抑制癌细胞对骨基质黏附，从而降低癌症患者骨转移发生率[2]。根据《原发性骨质疏松症诊疗指南》2017版，双膦酸盐类药物因具有较广谱抗骨折功效而被推荐为骨吸收抑制剂首选药[3]。此外，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版)，及英国国家临床推荐治疗方案研究所(National Institute for Clinical Excellence，NICE)建议，此类药物可以预防乳腺癌患者发生骨相关事件(skeletal-related event，SRE)[4]。该患者前期规律服用阿那曲唑，此次入院后给予唑来膦酸注射液联合骨化三醇胶丸和碳酸钙D3片，符合抗骨质疏松症诊疗规范。

该例患者首次使用唑来膦酸注射液，输注第2天发热伴胸闷气短、乏力伴头痛、周身肌肉及关节酸痛，用药后第3天出现粒细胞缺乏症(Ⅳ度)。对症治疗后流感样症状缓解，其他口服药物按照原方案继续执行，未再出现上述症状，因此考虑为唑来膦酸注射液所致ADR。依据ADR因果关系评价方法：患者重度粒细胞缺乏发生与使用唑来膦酸注射液时间顺序相符合；停用唑来膦酸注射液后其他治疗药物未调整未再次发生类似反应；采取相关对症治疗措施后，ADR缓解；该ADR与患者当前口服用药及既往化疗史无明确关系；因此认为该患者粒细胞缺乏症(Ⅳ度)与唑来膦酸注射液相关性为很可能。

回顾既往国内外临床研究及诊疗指南[3，5-7]，唑来膦酸注射液常见ADR为发热(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感样症状(7.8%)、关节痛(6.8%)、头痛(7.5%)等，而皮疹、嗜睡、结膜炎、咳嗽、蛋白尿等不常见，心房纤颤、支气管痉挛、肾功能损伤及颌骨坏死等严重不良事件更少见。参照唑来膦酸注射液最新版药品说明书(2019年3月13日修订)，在怀疑与本品有关的ADR中，血液和淋巴系统疾病影响为贫血，且发生频率为不常见。查阅国内文献，仅检索到一篇全血细胞减少个案报道[8]，ADR发生时间点相似，该文献案例在输注唑来膦酸注射液后第2天粒细胞减少，但只有轻微白细胞减低(I度)，均未见本案例出现重度粒细胞缺乏症(Ⅳ度)的研究和报道。有关双膦酸盐类ADR系统回顾性研究表明，从第1代依替膦酸钠到第2代帕米膦酸钠，再到第3代伊班膦酸钠、奥帕膦酸钠、唑来膦酸等，ADR累及多个器官和系统，ADR发生时间在用药后60 min～1200 d，主要集中在用药后72 h内，因血液系统ADR发生概率极低，双膦酸盐致粒细胞减少具体发生时间未见明确研究报道[9-10]。

本文中患者输注唑来膦酸注射液后出现重度粒细胞缺乏症，其机制尚不明确。患者粒细胞缺乏症急性起病，从时间上可排除当前用药及前期化疗骨髓毒性、排除感染相关致短暂粒细胞减少症。回顾药物说明书及文献[11]研究，可能机制是：①直接抑制骨髓。唑来膦酸注射液与其他双磷酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位，作用于其主要分子靶点，破坏骨细胞中法尼基焦磷酸合成酶，不排除存在作用于粒系生成抑制的机制；②免疫介导机制。药物作为半抗原附着于血液白细胞表面，形成复合物，诱导抗复合物抗体，巨噬细胞将抗体的有形成分吞噬。或者药物作为半抗原与抗体结合，形成免疫复合物，吸附在血液有形成分表面，激活补体，使该有形成分被破坏；③周围循环粒细胞分布异常。如药物变态反应时引起分布异常，大量中性粒细胞紧贴于毛细血管和毛细管后小静脉内皮细胞(边缘池)，不随血流循环，故不能在白细胞计数时被检测到，造成假性粒细胞减少。当然，确切的发生机制有待进一步深入研究。

该案例也提示，对于预防及治疗乳腺癌内分泌药物继发性骨质疏松，需要关注唑来膦酸注射液导致重度粒细胞缺乏症发生的可能。尤其是对于同期接受化疗和(或)放疗的肿瘤患者，需要预防因重度粒细胞缺乏而继发感染、出血等其他严重不良事件的发生。